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瑞舒伐他汀钙对高脂血症患者颈动脉粥样硬化斑块及IL―1、TNF―α水平的影响

  摘要:目的 观察瑞舒伐他汀钙对高脂血症患者血脂、血管内皮生长因子(VEGF)、一氧化氮(NO)、颈动脉粥样硬化斑块面积、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)水平的影响,探讨瑞舒伐他汀钙对高脂血症患者血管内皮功能、颈动脉粥样硬化斑块治疗的作用机制。方法 将115例高脂血症患者随机分为研究组(62例)与对照组(53例),研究组给予瑞舒伐他汀钙10 mg,每日1次口服,肠溶阿司匹林100 mg,每日1次口服。对照组仅给予肠溶阿司匹林100 mg,每日1次口服。观察两组患者治疗前后血脂水平及血清VEGF、NO、TNF-α、IL-1、内膜中层厚度(IMT)、斑块面积的变化。 结果 治疗前,两组患者血脂、血管内皮功能、炎症因子及颈动脉斑块等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后,与对照组比较,研究组三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、TNF-α、IL-1、IMT、斑块面积明显降低(P<0.05),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、VEGF、NO水平明显升高(P<0.05)。结论 瑞舒伐他汀钙能明显改善高脂血症患者血管内皮功能,升高VEGF、NO的表达,减小颈动脉粥样硬化斑块,抑制机体炎症反应。
  关键词:高脂血症;瑞舒伐他汀钙;颈动脉粥样硬化斑块;肿瘤坏死因子;白细胞介素-1
  中图分类号:R589.2R259 文献标识码:B
  文章编号:1672-1349(2015)02-0242-03
  随着生活水平的提高和人口老龄化,心脑血管疾病已经成为危害人类健康的首要原因,其中高脂血症、高血压已成为导致动脉粥样硬化(AS)及心脑血管疾病的最主要因素和易患因素,因此对血脂异常应该给予高度重视。目前临床上广泛应用他汀类药物,在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及心脑血管事件方面具有充分的循证医学证据[1]。本研究以中老年高脂血症患者为研究对象,探讨瑞舒伐他汀钙对高脂血症患者血管内皮功能、颈动脉斑块及炎症因子的影响。
  1 资料与方法
  1.1 一般资料 2012年11月―2013年4月在我院门诊就诊的高脂血症患者115例,按随机数字表法分为两组。研究组62例,男35例,女27例;年龄56.00岁±12.33岁;身高168.63 cm±6.22 cm,体重69.68 kg±8.82 kg。对照组53例,男33例,女20例;年龄57.00岁±11.25岁;身高169.63 cm±6.54 cm;体重68.94 kg±8.46 kg。两组患者在性别、年龄、身高、体重方面比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
  入组标准:原发性高脂血症;符合《中国成人血脂异常防治指南(2007年)》[2]标准:总胆固醇(TC)≥6.22 mmol/L,三酰甘油(TG)≥2.26 mmol/L,LDL-C≥4.14 mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≤1.04 mmol/L;签署知情同意书,志愿参加。
  排除标准:排除甲状腺功能减退症、库欣综合征、骨髓瘤等引起的继发性高脂血症;急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、糖尿病、高血压;大量饮酒、严重肝病及肝肾功能异常;近期有出血倾向。
  1.2 方法
  1.2.1 治疗方法 研究组口服瑞舒伐他汀钙片(商品名托妥,南京正大天晴制药有限公司,批号121102)10
  mg,每日1次,肠溶阿司匹林(商品名拜阿司匹林,拜耳医药保健有限公司,批号H20130146)100 mg,每日1次。对照组仅口服肠溶阿司匹林100 mg,每日1次。入组前均停服其他降脂药物,并进行2周清洗期,应用瑞舒伐他汀钙片治疗过程中注意肝功能变化、横纹肌溶解症等其他不良反应的发生。
  1.2.2 检测方法 两组患者在治疗前、12周后分别清晨空腹抽血,测定血脂、血管内皮生长因子(VEGF)、一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)水平。血脂采用酶法测定(试剂盒购自北京北化康泰临床试剂有限公司),NO采用硝酸还原酶法测定(试剂盒购自上海恒盛生物科技有限公司);VEGF采用ELISA法测定(试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司);TNF-α、IL-1采用酶联免疫吸附法测定(试剂盒购自南京建成生物工程研究所)。
  内膜中层厚度(IMT)测定:用美国SEQUOIA512型彩色经颅多普勒超声,探头频率为7.5 MHz。探查双侧颈总动脉(CCA)、颈动脉分叉处(BIF)、颈内动脉起始处 (ICA)、颈外动脉(ECA),分别从纵向及横向扫查颈总动脉全程、颈内外动脉长轴及短轴切面,并在右侧颈动脉分叉近端下方1 cm处,于心室舒张期测量血管长轴切面最厚处为IMT,每次分别测量3个心动周期,取其平均值,将内膜局部隆起增厚IMT>1.2 mm为斑块形成。
  1.3 统计学处理 应用SPSS13.0软件统计分析,计量资料用均数±标准差(x±s)表示,符合正态分布组间比较采用两样本t检验,非正态分布组间比较采用Mann-Whitney U检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
  2 结 果
  2.1 两组治疗前后血脂变化比较 两组患者治疗前TG、TC、LDL-C、HDL-C比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后,研究组TG、TC、LDL-C明显低于对照组(P<0.05),HDL-C明显高于对照组(P<0.05)。详见表1。
  2.2 两组治疗前后VEGF、NO变化比较 两组治疗前VEGF、NO比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗12周后,研究组VEGF、NO水平明显升高(P<0.05),对照组治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05),研究组VEGF、NO明显高于对照组(P<0.05)。详见表2。   2.3 两组治疗前后TNF-α、IL-1比较 两组治疗前TNF-α、IL-1比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗12周后,研究组TNF-α、IL-1水平明显下降(P<0.05),对照组治疗前后均无明显变化(P>0.05),研究组TNF-α、IL-1水平明显低于对照组(P<0.05)。详见表3。
  2.4 两组治疗前后IMT、斑块面积比较 两组治疗前IMT、斑块面积比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗8周后,研究组IMT、斑块面积明显比对照组缩小(P<0.05)。详见表4。
  2.5 不良反应 两组患者治疗过程中患者不良反应及副反应均较轻微,未做特殊处理,随着治疗时间的延长逐渐减少甚至消失,未出现病例脱落情况。
  3 讨 论
  动脉粥样硬化是一种由脂质沉积和炎症途径共同作用的慢性系统性炎症性疾病,高血脂使血管内皮损伤,破坏血管屏障功能,使血液中的脂质和单核细胞沉积于内皮下间隙,形成泡沫细胞,血管平滑肌细胞增殖,最终导致动脉粥样硬化形成[3]。
  本研究显示,与对照组比较,研究组治疗后TG、TC、LDL-C指标均明显下降,HDL-C水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.05),血脂不同程度达标,而对照组血脂各项指标与治疗前比较无明显变化(P>0.05),提示瑞舒伐他汀钙能显著降低高脂血症患者的血脂水平。瑞舒伐他汀钙属于羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,竞争性抑制胆固醇生物合成的限速酶HMC-CoA还原酶,阻止HMG-CoA还原酶转变为甲羟戊酸,从而减少肝脏合成胆固醇,由于肝脏内胆固醇水平的下降可解除对低密度脂蛋白(LDL)受体基因的抑制,使肝脏内LDL受体合成增加,血浆中大量的LDL被肝脏摄取并清除,周围血中TC和LDL-C水平明显降低,显著降低血清LDL-C水平,减少LDL-C穿过动脉内皮进入血管壁,引发血管收缩,炎症反应等[4]。动脉粥样硬化是造成心脑血管疾病的主要原因,随着年龄增长发病率逐渐升高,严重威胁着人类的健康。颈动脉IMT增加0.163 mm,脑卒中及急性心肌梗死的危险性分别增加45%和43%[5]。本研究发现高脂血症患者颈动脉IMT都普遍偏高,甚至出现斑块,反映出高脂血症患者都存在全身动脉粥样硬化情况,是心脑血管病的高危人群,治疗后研究组患者血脂及IMT都普遍下降,斑块面积减小,显示出瑞舒伐他汀钙不仅能够降脂调脂,还能使IMT变薄,稳定或减小斑块面积。英国国家健康研究资料统计显示,总胆固醇每降低0.5 mmol/L,冠心病发病率降低10.4%,而总胆固醇分别降低1.0 mmol/L、1.5 mmol/L、2.0 mmol/L,可使冠心病事件分别降低21.0%、30.6%、41.9%[6]。另外相关研究表明,瑞舒伐他汀通过抑制动脉内皮细胞间黏附分子的表达,减少淋巴细胞、单核细胞的黏附,进而减少巨噬细胞浸润,抑制JNK和NF-κB信号转导,减少IL-6基因转录和表达以及C反应蛋白(CRP)的生成,抑制LDL-C的氧化修饰,减少氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的巨噬细胞增生及胆固醇酯的聚集,抑制泡沫细胞的形成,从而减轻动脉硬化和斑块的程度[7]。
  AS的发生、发展与血管内皮功能、TNF-α、IL-1等炎症因子及多种体液因素之间的相互作用有关,而内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动环节,同时动脉粥样硬化又可加重内皮功能失调,这可能与NO合成分泌减少有关,众多内皮依赖性血管保护作用几乎都是通过NO实现的,血管内皮功能障碍使内皮型一氧化氮合成酶稳定性下降,NO合成减少,生物活性下降[8]。ox-LDL是造成内皮细胞损伤,诱导内皮细胞促炎症细胞因子和促炎症分子表达的主要原因,其氧化修饰过程可能发生在细胞溶酶体内,对AS形成有着重要作用,所以清除ox-LDL可能是治疗AS有效策略[9]。AS形成进程中单核细胞释放大量的TNF-α和IL-1等炎症因子,这些炎症因子尤其是TNF-α进一步激活中性粒细胞和内膜细胞以及诱导NF-κB活性,增强触发炎症反应,引发炎症级联反应,使得内皮源性NO合成减少,导致NO生物利用度的降低,最终导致内皮细胞功能障碍,加速动脉粥样硬化的发展[10]。本研究中研究组VEGF、NO水平明显升高(P<0.05),TNF-α、IL-1水平明显下降(P<0.05),对照组治疗前后均无明显变化(P>0.05),表明瑞舒伐他汀钙能改善血管内皮功能,降低炎症因子的产生和释放,可能是通过降低LDL-C,阻止一氧化氮合酶(eNOS)下调,直接增加eNOS活性,提高NO的生物活性。瑞舒伐他汀还能动员骨髓内皮祖细胞(EPCs),增强EPCs增殖、迁移和体外生存能力,提高VEGF的表达,修复损伤的血管内皮,并抑制脂质过氧化反应,保护血管内皮细胞,稳定已经形成的斑块,使不稳定性斑块转化为稳定斑块,抑制动脉粥样硬化的进程[11];对冠心病患者行血管内超声检查发现,应用他汀类药物把冠心病患者血清LDL-C水平降低到75 mg/dL以下,可使冠状动脉粥样硬化斑块明显缩小,明显提高心血管患者生存质量[12]。
  总之,动脉粥样斑块的形成原因比较复杂,大规模临床试验表明他汀类药物在积极调脂的基础上,对粥样斑块的形成存在延缓和阻止的作用,对于高脂血症患者,降脂的同时改善患者血管内皮功能,抑制炎症反应,从而降低心脑血管事件的发生。
  参考文献:
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  (收稿日期:2014-08-11)
  (本文编辑郭怀印)


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