新型抗抑郁药物研究概况

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　　【摘要】抑郁症是一种常见的精神疾病，严重危害人类身心健康。目前，临床上使用的抗抑郁药绝大多数是以5-HT、NE和DA等单胺受体为靶标的。随着对抑郁症研究的不断深入，一些非单胺类神经递质假说机制被发现，很大地促进了新药的研发。现就第三代新型抗抑郁药和抗抑郁药物新的研发方向做一概述。
　　【关键词】抑郁症；抗抑郁药物；抑制剂；新药研发
　　doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.04.587文章编号：1004-7484（2014）-04-2269-02随着社会生活节奏的不断加快，多种应激因素的加剧，人们在日常生活中所承受的压力也越来越多，越来越大。因此，抑郁症已经逐步成为一种极为普遍的常见病症、高发病，其发病率正在快速攀升。据WHO报告[1]，全球精神神经疾病患者和精神障碍者占人口的11%以上，本文就第三代新型抗抑郁的代表药物和抗抑郁药物新的研发方向做一综述。1第三代抗抑郁药分类
　　1.1选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）SNRIs是近年来研制的一类新型抗抑郁药，此类药物可同时阻滞5-HT和NE的再摄取，其对5-HT再摄取的抑制作用弱于5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），对NE再摄取的抑制作用弱于三环类抗抑郁药（TCAs）[1]。
　　文拉法辛（venlafaxine）商品名博乐欣、怡诺思，由英国惠氏公司研发，1994年在美国上市，是第1个上市的5-HT/NE双重重摄取抑制剂，它通过阻滞NE和5-HT两种递质的再摄取而发挥抗抑郁作用。
　　度洛西汀（duloxetine）由礼来公司研发，商品名为欣百达。度洛西汀抗抑郁作用明确而稳定，其能有效地治疗抑郁患者的情绪症状和躯体症状，弥补了当前主流抗抑郁药在躯体疼痛症状治疗方面的不足，还适用于惊恐障碍、强迫症等[2]。
　　米那普仑（milnacipran）由法国Pierre Fabre公司研制开发，1997年首次在法国上市。米那普仑对5-HT1、5-HT2、α1、α2和β肾上腺素能受体均无作用，抗抑郁效果比SSRIs更佳[2]。
　　1.2去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抑制剂（NaSSAs）米氮平（mirtazapine）由Organon公司研发，1994年在荷兰首次上市，商品名瑞美隆。其不影响单胺重摄取，却可同时增强NE和5-HT的神经传递，作用机制就是拮抗了α2肾上腺素能自受体和异受体。
　　1.35-羟色胺2受体拮抗和再摄取抑制剂（SARIs）曲唑酮（trazodone）曲唑酮是一种已在临床应用多年的药物，1982年获得FDA批准上市，其抗抑郁及镇静作用明显，同时具有抗焦虑作用，对性功能影响小，甚至能治疗男性勃起功能障碍，该药的缺点是产生体位性低血压[3]。
　　奈法唑酮（nefazodone）奈法唑酮是为了改善早期抗抑郁药曲唑酮的镇静与体位性低血压不良反应而开发的一种新型抗抑郁药，经结构改造而获得的一种与α1-肾上腺素受体亲和力明显降低的化合物。
　　1.4选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NARIs）瑞波西汀（reboxetine）甲磺酸瑞波西汀片剂于1997年首先在英国上市，是第一个完全意义上的选择性NARIs，能够有效治疗抑郁，对重症抑郁和难治性抑郁具有良好疗效，长期用药能有效控制抑郁症的复发[3]。2抗抑郁新药研发方向
　　2.1单胺能神经递质调节
　　2.1.15-HT1A受体拮抗剂与5-羟色胺重摄取抑制剂经典抗抑郁药物虽然可在数小时内迅速提高突触间隙5-HT水平，但同时激活5-HT1A自身受体产生负反馈抑制作用。
　　2.1.25-HT2A受体拮抗剂与5-羟色胺重摄取抑制剂临床试验表明，利培酮（risperidone，5-HT2A受体拮抗剂）与SSRIs合用可迅速缓解抑郁症患者的症状[4]。
　　2.1.3α2受体拮抗剂与去甲肾上腺素重摄取抑制剂米氮平（mirtazapine）属于去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药物，其不影响单胺重摄取，却可同时增强NE和5-HT的神经传递，作用机制就是拮抗了α2肾上腺素能自受体和异受体。
　　2.2非单胺能神经递质和神经免疫内分泌系统的调节
　　2.2.1P物质P物质是神经激肽中含量最丰富的一种脑肠肽，广泛分布于中枢神经系统和胃肠系统，是神经、内分泌和免疫共同识别的信号物质之一[4]。
　　2.2.2褪黑素类似物Servier公司开发的阿戈美拉汀（agometatine）即为褪黑素的萘生物（电子）等排体类似物，其以萘核取代了吲哚环，使其较褪黑素更具代谢稳定性[2]。它是下丘脑褪黑素受体的选择性及特异性激动剂。
　　2.2.3谷氨酸能神经递质的调节离子型谷氨酸（NMDA）受体拮抗剂能够减轻应激造成的海马神经元损伤，促进神经元再生，具有抗抑郁效应。非竞争性NMDA受体拮抗剂氯胺酮（ketamine）的临床有效性已经被越来越多的临床试验所证实[3]。
　　2.3神经突触可塑性调节
　　2.3.1神经营养因子星形胶质细胞是中枢神经系统数量最多、分布最广的细胞，作为神经元的支持细胞，能分泌多种神经营养因子。
　　2.3.2磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂PDE4是cAMP降解的关键酶，抑制PDE4能增加海马中cAMP反应元件结合蛋白（CREB）、脑源性神经营养因子（BDNF）的表达[5]。
　　2.3.3抗凋亡蛋白Bcl-2调节剂抗凋亡蛋白Bcl-2除了与神经保护有关，还具有一定的神经营养作用，能促进神经突起的萌芽和生长，还能促进轴突再生[5]。这提示长期服用锂盐有保护和营养神经细胞的作用。参考文献
　　[1]World Health Organization：Annual report.Metal health：new hopes，new perspectives[R].Geneva，Switzerland：WHO，2001.
　　[2]杜宏群，陈玉民，于鲁宁.文拉法辛对氟西汀治疗无效的抑郁症疗效分析[J].临床精神医学杂志，2010，20（2）：143.
　　[3]姜涛，王传跃，陈远光，等.盐酸奈法唑酮片治疗抑郁症的随机、双盲、对照的多中心临床试验[J].实用医学杂志，2010，26（14）：2614-2617.
　　[4]毛佩贤，蔡悼基，张鸿艳，等.瑞波西汀治疗抑郁症的随机、双盲、平行对照、多中心临床试验[J].中国新药与临床杂志，2010，29（7）：490-494.
　　[5]戴建国，陈琳，赵玉男.基于星形胶质细胞靶点的抑郁症发病机制研究进展[J].中国药理学通报，2010，26（9）：1132-1135.
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