人参提取物治疗阿尔茨海默病药理作用及机制研究进展

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　　摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）已逐渐成为危害老年人健康的重大疾病之一。开发高效低毒的AD防治药物是目前面临的重大医学问题之一。中药在AD防治方面具有一定的研发价值。越来越多的研究表明，人参作为一种传统名贵中药，在改善学习记忆能力和防治AD方面具有良好作用。本文主要对人参提取物改善AD症状及其作用机制进行了综述，以期为人参提取物在临床中改善学习记忆能力和防治AD提供依据。
　　关键词：人参提取物；学习记忆；阿尔茨海默病；作用机制；综述
　　DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.09.031
　　中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）09-0126-04
　　Research Progress in Pharmacologic Action and Mechanism of Ginseng Radix et Rhizoma Extract for Treating Alzheimer’s Disease BAI Wei-guo1， ZHANG Yang-jun2， XU Kai2， ZHANG Zhan-jun2， YU Xue-yun1， WEI Dong-feng1 （1. Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China； 2. State Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning， Beijing Normal University， Beijing 100875， China）
　　Abstract： Alzheimer’s disease （AD） has become one of the worldwide critical diseases which seriously threaten the health of the elderly. Exploring and developing medicine with high efficiency and low toxicity for AD patients is one of the vital medicine issues. Traditional Chinese medicine has high research and development value in the prevention and treatment of AD. Currently， increasing researches have proved that Ginseng Radix et Rhizoma， as a kind of traditional and valuable Chinese herbal medicine， shows effects on improving learning and memorizing ability and prevention and treatment of AD. This article reviewed Ginseng Radix et Rhizoma extract improving symptoms of AD and its mechanism of action in detail， with a purpose to provide references for Ginseng Radix et Rhizoma extract improving learning and memorizing ability and prevention and treatment of AD in clinic.
　　Key words： Ginseng Radix et Rhizoma extract； learning and memorizing； Alzheimer’s disease； mechanism of action； review
　　mAD的病理学改变主要包括老年斑（SP）的形成、神经元纤维缠结（NFTs）、神经元丢失等。关于AD的发病机制有多种假说，如β-淀粉样蛋白（Aβ）级联假说、Tau蛋白磷酸化假说、免疫和炎症假说、自由基氧化应激假说、线粒体功能障碍假说等。因AD发病机制复杂，目前大部分药物均为对症治疗，疗效欠佳。因此，积极开展防治AD药物研究具有重要的医学价值和社会意义。中药不良反应小、效应靶点广泛、药源丰富，为治疗AD提供了新的途径。
　　人参Panax ginseng C. A. Mey.为五加科多年生草本植物，主要分布于我国吉林、辽宁、黑龙江等地，朝鲜、韩国、日本等地亦有一定分布。《神农本草经》将人参列为上品，具有“补五脏，安精神，止惊悸，开心益智，明目，轻身延年”功效。现代药化研究表明，人参的主要活性成分包括人参皂苷（ginsenosides）、人参多糖（ginseng polysaccharides）、麦芽醇（maltol）、糖肽及生物碱等。药理学研究表明，人参皂苷具有较好的改善学习和记忆能力的作用，其中尤以人参皂苷Rb1和Rg1作用显著；另外，人参多糖和麦芽醇也具有一定的认知功能改善作用。目前研究表明，人参及其提取物改善学习和记忆能力的分子机制主要涉及以下方面：抗炎症反应、抗氧化应激、干扰Aβ的生成、抑制Tau蛋白过度磷酸化、调节神经递质水平、促进神经细胞再生、抑制神经细胞凋亡等，使其可从多靶点角度，针对阿尔茨海默病的复杂病机进行防治。兹综述近年人参及其提取物在改善学习记忆能力和治疗AD方面的药理作用及其机制的研究进展。 　　1 改善学习和记忆能力
　　AD患者早期临床症状主要表现为学习和记忆功能障碍，后期则生活不能自理。研究表明人参皂苷具有改善学习和记忆能力的作用。Wang YC等[1]研究了人参皂苷Rg1对慢性拘束应激所致AD小鼠的影响，水迷宫实验表明，5 mg/kg人参皂苷Rg1可明显改善AD小鼠的学习和记忆能力，其机制与抑制皮层及海马CA1区活性氧簇、NADPH氧化酶、p47phox及RAC1的表达相关。Lee CH等[2]研究了人参总皂苷对老龄小鼠认知功能及海马神再生能力的影响，避暗实验表明，人参总皂苷能明显延长小鼠的步入潜伏期，增加海马组织中磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶和磷酸化蛋白激酶B蛋白表达水平，提高海马齿状回区颗粒下层未成熟神经元细胞存活率。表明人参总皂苷可通过促进神经细胞再生提高学习和记忆能力。
　　2 干扰β-淀粉样蛋白生成，抗β-淀粉样蛋白毒性
　　Aβ蛋白级联假说认为Aβ蛋白在大脑组织中的堆积是导致AD发病的根本原因。因此，干扰Aβ生成、抗Aβ毒性的药物具有防治AD作用。Shi YQ等[3]研究表明，人参皂苷Rg1能够明显改善SAMP8快速老化小鼠学习和记忆能力，其机制与海马中可溶性Aβ1-40和蛋白激酶A RⅡα表达明显降低，而磷酸化AMP周期反应原件结合蛋白及脑源性神经营养因子表达明显升高有关。提示Rg1在AD早期阶段可能具有一定的治疗潜力。Quan QK等[4]研究显示，人参皂苷Rg1能通过上调海马组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）增加胰岛素降解酶表达，从而降低Aβ1-42含量，改善Aβ1-42诱导的AD大鼠模型的学习和记忆能力，减少海马区域神经细胞的病理性丢失。Qiu J等[5]研究了人参皂苷Rh2对Tg2576转基因AD小鼠及原代培养的皮层神经元的影响，体内实验表明，Rh2能够明显改善小鼠的学习记忆能力，减少脑组织中老年斑的数量；体外实验表明，Rh2能增加可溶性APPα含量，减少Aβ40及Aβ42含量，抑制APP胞吞过程，推测其机制与减少胆固醇及脂筏浓度有关。
　　3 抑制Tau蛋白过度磷酸化
　　微管相关蛋白假说认为微管相关蛋白异常是引起AD病情发展的主要原因，Tau蛋白过度磷酸化后与其他Tau蛋白配对结合，在神经细胞中形成神经纤维缠绕，导致神经细胞内的微小管开始瓦解使神经细胞内的运送系统发生障碍，促使AD发生。因此。抑制Tau蛋白过度磷酸化药物能够有效缓解AD病理。刘氏[6]研究了人参多糖对Aβ25-35诱导的AD大鼠影响，结果人参多糖能够明显改善AD大鼠的学习和记忆能力，减少海马CA1区神经元丢失，抑制神经细胞凋亡。推测其机制与显著降低脑组织海马CA1区内磷酸化Tau蛋白及核因子κB（NF-κB）p65表达水平、明显增加MAP2表达水平有关。李氏等[7]研究了皂苷Rg1对冈田酸诱导的AD大鼠模型脑片P-Tau和半胱氨酸蛋白酶（caspase-3）表达影响，结果Rg1预孵育2 h可明显降低P-Tau和caspase-3的表达水平，从而发挥抗AD作用。
　　4 抗炎症反应
　　一般认为，由中枢神经系统炎症反应引起的信号传导通路异常可导致神经细胞死亡，AD可能是一种慢性的中枢神经系统炎症反应，包括局灶性的脑损伤和难溶性的淀粉样蛋白Aβ，由此提出AD发病的神经炎症学说。Wang YL等[8]研究了人参皂苷Rbl对Aβ1-42诱导的AD大鼠模型的影响，结果人参皂苷Rbl对AD大鼠学习和记忆能力的改善作用与激活神经炎症通路有关，其能明显降低海马组织中Aβ1-42、环氧化酶2、NF-κB抑制蛋白α表达水平，并能明显增强神经元氮氧化物合成酶表达水平。Chu SH等[9]研究了人参皂苷Rg5对链脲霉素诱导的AD大鼠模型的影响，结果Rg5能明显改善AD大鼠的记忆损伤，减少Aβ沉积，降低脑组织中炎症性细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素（IL）-1β水平，抑制皮层及海马中乙酰胆碱酯酶的活性，提高胆碱乙酰转移酶活性，并能增强胰岛素样生长激素-1表达水平，表明人参皂苷Rg5的抗AD作用与抗脑组织炎症反应有关。
　　5 抗氧化应激反应
　　氧化应激损伤在AD的病理发展过程中具有重要影响，是机体氧化清除能力下降及线粒体损伤后的一种早期病理过程。许多氧化应激标志物在神经纤维缠结之前就已能检测出，提示早期使用抗氧化剂延缓病程具有重要防治作用。Huang TW等[10]研究表明，人参皂苷Rg1对Aβ1-42低聚物诱导的皮层原代神经元线粒体功能损伤具有保护作用，其机制与提高细胞色素C氧化酶活性、减少细胞色素C（cyt C）释放、增强线粒体膜电位及ATP水平相关。表明人参皂苷Rg1可通过抑制细胞内的线粒体氧化应激发挥神经元保护作用。
　　Zhao HF等[11]研究了人参皂苷对老龄C57BL/6J小鼠记忆力下降影响，表明人参皂苷能够明显改善老龄小鼠的认知功能损伤，其机制与明显增强总超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性，降低血清及海马组织中硫代巴比妥酸反应产物、蛋白质羰基含量和海马CA1区锥体细胞脂褐素形成活性、线粒体脊线损伤程度相关。表明人参皂苷主要通过抗氧化应激发挥神经保护作用。
　　6 调节神经递质水平
　　AD患者脑组织中神经递质含量明显下降，而抗AD药物能够有效调节神经递质含量的异常变化，促使脑功能的恢复。Kim MS等[12]研究了人参皂苷Re和Rd对小鼠神经母细胞瘤（N2a）AD细胞模型胆碱能标记物表达的影响，表明人参皂苷Re和Rd均能明显增强N2a细胞中乙酰胆碱转移酶囊泡乙酰胆碱转运蛋白mRNA及乙酰胆碱的含量。提示人参皂苷Re和Rd可能通过该作用增强神经传递功能。郑氏等[13]研究了人参皂苷对D-半乳糖诱导的衰老大鼠学习记忆和脑单胺类神经递质影响，结果表明人参皂苷能够改善衰老大鼠的空间记忆能力，其机制可能与提高海马及下丘脑中单胺类神经递质去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺的含量有关。 　　7 抑制神经细胞凋亡
　　细胞凋亡又称细胞程序性死亡，AD损伤过程伴随大量皮层及海马区神经细胞凋亡。因此，能够抑制神经细胞凋亡的药物在抗AD过程中也具有非常重要的保护作用。Liu JF等[14]研究了人参皂苷Rd对Aβ25-35诱导的SD大鼠原代海马神经元损伤影响，结果人参皂苷Rd可通过下调caspase-3蛋白表达水平，抑制Bax和cyt C mRNA表达水平和增强Bax mRNA表达水平抑制神经元细胞凋亡而发挥神经元保护作用。Liu JF等[15]研究表明，人参皂苷Rd能够明显缓解Aβ1-40诱导的AD大鼠模型认知功能损伤。推测其机制与降低caspase-3蛋白的表达，减少神经细胞凋亡数量和降低IL-1β、IL-6、TNF-α mRNA的表达水平有关。
　　8 促进神经营养作用
　　人参皂苷Rg1、Rb1、Re、Rf和Rh1均具有促进周围神经细胞轴突生长的作用，其中Rb1和Rg1能增加海马趾突触的密度。Kim EJ等[16]研究了人参皂苷Rg5和Rh3对东莨菪碱诱导的记忆缺失小鼠的影响，结果人参皂苷Rg5和Rh3均能明显改善模型小鼠的学习和记忆能力。推测其药理作用与增强环磷酸腺苷效应元件结合蛋白、脑源性神经营养因子的表达密切相关。Zhu G等[17]研究了人参皂苷Rg1对中年小鼠记忆力及长程增强效应的影响，结果人参皂苷Rg1可通过上调海马组织中脑源性神经营养因子、proBDNF及谷氨酸受体促进海马组织的长程增强效应，提高记忆能力。
　　9 促进神经细胞分化
　　神经元再生和分化能力与学习和记忆能力密切相关。骨髓间充质干细胞（BMSCs）是骨髓来源的成体干细胞，具有易获得、可体外快速培养扩增、免疫耐受及跨胚层分化为神经组织组成细胞等优点，目前已成为治疗中枢神经系统退行性疾病如AD的理想种子细胞之一。邬氏等[18]研究了人参皂苷Rg1对痴呆大鼠脑匀浆BMSCs的神经性分化的影响，结果痴呆大鼠脑匀浆中BMSCs的神经性分化作用受到抑制，而人参皂苷Rg1干预72 h后，BMSCs呈神经元样分化明显，且神经元特异性烯醇化酶表达增强。提示Rg1具有一定的刺激BMSCs向神经元样细胞分化的作用，为神经系统修复提供所需的神经细胞。Lee CH等[19]研究表明，高丽参提取物能明显改善ICR小鼠的学习和记忆能力，该作用与其能够增强海马齿状回区亚颗粒细胞周围成熟神经元再生和存活能力有关。因此，在成年个体中促进海马神经祖细胞增殖和分化是治疗神经退行性疾病的重要方法之一。
　　10 小结
　　AD作为一种进展性、退行性神经系统疾病，其病理变化主要包括淀粉样蛋白沉积、神经元纤维缠结、神经元及突触数量减少，发病机制与Aβ生成增多、Aβ清除能力降低、Tau蛋白磷酸化、自由基的氧化应激损伤、炎症反应增强、神经递质水平下降、神经细胞凋亡增多、神经营养作用下降及线粒体能量代谢障碍等密切相关[20]。然而，尚无确切有效的AD治疗药物及方法，大多以改善临床症状为主，具有一定的局限性。目前用于AD防治研究的药物主要包括类胆碱能药物、抗淀粉样蛋白治疗药物、抗tau蛋白磷酸化、改善线粒体能量代谢障碍、调节神经营养蛋白、抗炎症反应、抗氧化剂等，这些药物以减少AD患者Aβ斑块沉积、改善能量代谢及改善记忆力下降等症状为主，大部分药物尚未进入临床研究阶段[21]。
　　传统中药具有悠久的应用历史，在治疗神经退行性疾病方面具有临床经验丰富、来源广泛、不良反应较小等特点，有待深入研究。人参是传统名贵中药，临床多用于改善AD症状及抗衰老治疗。人参及其提取物主要含有人参皂苷、人参糖肽、人参多糖和人参麦芽醇等活性成分，能通过减少Aβ的生成、降低Tau蛋白磷酸化水平、抗炎症反应、调节神经递质水平、抑制神经细胞凋亡及促进神经细胞分化等作用途径抑制神经细胞损伤，从而增强学习和记忆能力。与传统中药直接使用水提物相比，组分配伍药物具有成分明确、药效稳定、比例可控及协同作用等特点，将人参的有效活性成分按其作用特点进行配伍应用，在AD防治中发挥协同增效作用，值得进一步深入研究。
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