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组分中药产生背景回顾及未来展望

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  摘要:组分中药是近10余年在中药界出现的新名词,是以我国中药研发和中药制药行业与国际接轨为始动因素,在中药现代化进程中和创新中药发展中不断被接受和认可的新的中药研发模式(即组分配伍)而形成的中药产品。其产生有着厚重的中医药历史积淀和鲜明的时代特点,与我国传统中医药理论、当代中药发展大势、临床疾病治疗需求及现代科学技术发展等密不可分。为推进组分中药的发展,本文对其产生背景进行回顾,对未来发展趋势进行展望,以期更加清楚地认识组分中药是现代中药发展的一个重要方向。
  关键词:组分中药;产生背景;发展趋势
  中图分类号:R2-05 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2016)05-0001-05
  Review on Original Background of Multi-component Chinese Medicine and Its Future Expectation LIU Li-mei1, ZHANG Jun-hua2, YUE Guang-xin1, BAI Dong1, LIU Zhen-li1, WANG Chun1, WANG Rui-hai1, SONG Zhi-qian1 (1. Institute of Basic Theory of TCM, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China; 2. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China)
  Abstract: “Multi-component Chinese medicine” (MCC Medicine) is a new TCM concept in recent ten years. It is a new formed TCM product accepted and approved by the new mode (component compatibility of medicines) for TCM research and development, which originated from TCM research and development and TCM pharmaceutics. MCC Medicine contains massive historical accumulation of TCM and distinctive characteristics of the times, which is closely connected with the TCM theory, current trend of the TCM development, clinical treatment requirements, and the development of modern science and technology. In order to promote the development of MCC Medicine, this article reviewed its original background and future trend, with a purpose to make clear the direction for the development of MCC Medicine.
  Key words: multi-component Chinese medicine; original background; future trend
  组分中药是随着中药现代化进程不断发展而出现的新的研究热点,是现代中药研究开发的一个方向。了解组分中药的提出、构建及发展过程,对相关研究开发具有重要意义。兹从组分中药产生的时代背景、现代疾病临床治疗需求、研究思路突破的理论依据、现代科学技术的支撑及其研究意义5方面阐述组分中药产生的客观性和现实性,并对组分中药的未来进行展望。
  1 中药现代化是时代发展的必然要求
  1995年,香山科学会议提出“中药现代化发展的战略思考”;1996年,国家科技部开展“中药现代化
  基金项目:国家重点基础研究发展计划(2012CB518401)
  科技产业行动”,设置了国家攻关计划项目“中药现代化发展战略研究”;1998年,“中药现代化科技产业行动计划”滚动列为“九五”科技攻关计划项目。自此,中药现代化研究成为全国中医药科研院所、中药制药企业、中医药高等院校等中医药科研、生产、教学单位共同面临的重大课题,同时也是我国医药研究领域具有独特优势的研究内容。
  现代中药是指来源于传统中药的经验和临床,依靠现代先进科学技术的方法和手段,遵循严格的规范标准所研制出的优质、高效、安全、稳定、质量可控、服用方便并具有现代剂型的新一代中药,其科技含量高,具有“三效”(高效、速效、长效)、“三小”(剂量小、毒性小、副作用小)及“三便”(便于储存、携带和服用)等特点,符合并达到国际医药主流市场对产品的标准和要求,可以在国际上广泛流通[1]。围绕中药现代化的现代化、产业化、国际化三方面的内容,中医药从业人员开展了广泛地研究和探讨。
  20世纪90年代末,我国中药产业初步形成了一定规模的产业体系,成为我国国民经济和社会发展中一项具有较强发展优势和广阔市场前景的战略性产业。但总体上看,我国中药的质量标准体系还不够完善,质量检测方法及控制技术比较落后;中药生产工艺及制剂技术水平较低;中药研究开发技术平台不完善,创新能力较弱;中药企业管理水平普遍较低,市场竞争力不强,缺乏国际竞争力[2]。为加强科技进步和技术创新,推进中药现代化,2002年,国务院办公厅转发了科技部等八部门联合制定的《中药现代化发展纲要》,由此再度引发了国内外相关科研人员对中医药的高度关注和积极参与。   中药现代化发展强调继承和创新相结合。继承和发扬中医药学特色和优势,充分利用科学理论和先进技术手段,借鉴现代医药和国际植物药的开发经验,努力挖掘中医药学宝库,不断创新,积极开发具有自主知识产权的中药创新产品,全面提高中药的研究开发能力和生产水平,这是中药现代化发展的基本原则之一。
  中药现代化发展战略目标提出,坚持“继承创新、跨越发展”的方针,依靠科技进步和技术创新,构筑国家现代中药创新体系。要开发一批疗效确切的中药创新产品,在保证中药疗效前提下,提高质量控制水平,加快疗效确切、使用安全、质量可控的中药新产品开发和传统中成药的二次开发,实现中药品种进入国际医药主流市场,这些成为要实现的具体任务。
  在中药现代化发展基本原则和战略目标的指导下,加强多学科交叉配合,深入进行中药药效物质基础、作用机理、方剂配伍规律等研究,重视中医药基础理论的研究与创新,特别是与中药现代化发展密切相关的理论研究如组方理论等,成为基础理论研究的重点任务。选择经过长期中医临床应用证明疗效确切、用药安全,具有特色的经方、验方,开发中药现代制剂产品;同时,根据国际市场需求,进行针对性新药研究开发,实现在发达国家进行药品注册,促进我国中药进入发达国家药品主流市场,成为中药产品创新重点任务。
  由此可见,对中医药理论进行科学阐释,研制具有自主知识产权的创新中药,建立与国际接轨的中药质量标准等,是实现中药现代化的最基本要求和时代形势发展所在,也由此引发了创新中药的研发。
  2 中医药整体调节的治病原则符合现代疾病临床治疗的需求
  现代疾病以慢性病、疑难病为主,其特点是发病机制复杂,发病过程涉及多个脏器。西药治疗疾病特点是单靶点对抗治疗,单一化学成分药物很难解决临床复杂疾病的治疗需求,且不良反应较大,长期使用有诸多弊端,对复杂性疾病治疗的局限性越加明显。因此,多靶点、多组分治疗已成为多因素复杂性疾病治疗的发展方向。中医治病采用辨证论治的方法,通过中药配伍,以方剂的形式对疾病进行综合治疗。配伍是中医用药的特色和优势所在,其治病特点是多靶点、多环节,注重整体调节,这种治疗原则符合现代疾病治疗的发展趋势。近年来,国外医药研究机构和制药企业已经意识到了多组分药物治疗的优势,出现了多组分治疗(multicomponent therapeutics)和多靶点治疗(multi-target therapeutics)等多靶点药物设计理念,重要的国外药学杂志如Nature Review Drug Discovery和Drug Discovery Today等都对多组分药物做出了展望,在肯定其合理性的前提下,提出要在深入了解疾病发生发展机制的基础上,设计多分子-多靶点药物,并已开展了多组分药物的设计与开发工作。如CombinatorX对1000多个美国FDA已批准上市药物进行大规模系统性组合筛选,从中找出了几十对小分子药物组合物,现有3种进入临床研究[3]。目前,多成分、固定比例药物研发成为国际新药研发的新趋势。几千年来,依据中医药理论进行配伍而形成的方剂是中药通过多成分协同/拮抗的整合调节而发挥减毒增效的治疗目的,中医方剂配伍使用形式符合现代疾病临床治疗需求及国际医药产业研究与发展的趋势。
  3 中药新药研究思路的突破催生了组分配伍研究
  毋庸置疑,对复杂性疾病,中药在临床治疗中具有独特的优势,有时甚至发挥着西药无法比拟的治疗效果。中药在临床应用的基本形式是由饮片配伍而形成的方剂,其所含化学成分十分复杂,构成了一个复杂体系。如何筛选、评价方剂中的活性成分,以及多种成分在体内如何相互作用产生综合疗效,这些都是需要回答的问题。另外,作为临床应用的中药,要保证其疗效稳定,需要有其合理的质量控制标准,制定标准的依据是什么,这些牵涉到中药研究开发的一系列问题。总体上,传统中药缺乏对药效物质的分析和质量控制,缺乏药物活性筛选和疗效评价的方法,这些因素制约了中药新药的发展。因此,中药新药研究方法必须有所突破,只有更新药物设计理念,才能适应新的药物发展需求,满足临床应用。同时,方剂作用的人体也是一个复杂系统,面对双重复杂系统,必须在复杂性科学理论的指导下,将复杂系统中非线性规律部分降阶、降维为线性规律去研究,而多个线性规律的综合有助于对复杂系统的认识[4]。为解决上述复杂问题,遵循“复杂-简单-复杂”的原则,在发挥中医药理论优势、保持中药方剂配伍特点的同时,借鉴现代药学的研究方法,以中药新药的研制为突破口,创新中药新药的研究方法,使问题简单化。基于此,在1999年科技部专门设立的“‘973计划’中医理论研究专项”中,王永炎和张伯礼两位院士承担了 “方剂关键科学问题的基础研究”项目,带领团队开展了方剂配伍理论和关键技术研究。在研究过程中,逐渐凝练目标,创新性提出以组分配伍研制现代中药的理念,创建了基于组效关系的组分配伍研制现代中药的理论模式和相关技术体系。从药效物质制备关键技术、药效物质分析方法和技术、活性筛选及评价、有效组分配比优化筛选模式等几方面进行研究,建立了相应的技术体系,实现从饮片配伍到组分配伍的转变[4],为现代中药的发现与设计开拓了思路和途径。由此,在中医药研究领域展开了广泛的组分配伍研究。
  4 现代科学技术应用使组分中药的诞生成为可能
  现代科学技术研究和应用,多学科交叉渗透,为组分发现辨识和制备分析、明确药效物质基础、确定组效关系、建立组分配伍优化方法、进行组分库数据管理等创新中药研究的实现提供了技术支撑,使组分中药的诞生成为可能。
  在组分发现辨识研究中,组分中药的处方既可以来源于临床有效方剂,又可以通过对数据库中名老中医医案、验方、古代方剂、民族药等数据挖掘寻找组方规律,还可以根据已有中药组分药理研究结果,针对病理环节和治疗需求设计组分科研处方。数据挖掘具体方法可采用数据挖掘技术中的无监督技术进行,在无人为干预的情况下,根据变量特点,从处方数据中挖掘出隐含在其中的核心组合,无监督方法中的复杂系统熵聚类、无监督随机神经网络、K均值聚类3种技术能高效和准确地从数据中提取出核心组合,实现组分处方发现[5]。针对病理环节的组分科研处方,如银丹通络胶囊,由丹酚酸、三七总皂苷、银杏提取物3个组分构成,其分别对血管内皮损伤、心肌耗氧量、血栓形成等病理环节起治疗作用,组成了具有活血作用的有效组分配伍中药,可有效治疗不稳定性心绞痛血瘀证,并能明显抑制其炎性水平[6]。
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