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不对称α―氨基化串联反应在药物合成中的应用

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  摘要:不对称α-氨基化串联反应,可用于合成许多具有生物活性和药物活性化合物,对其进行合成方法的研究具有重要的理论意义和应用价值。本文总结了近年来比较经典的醛的不对称α-氨基化串联反应,通过将不对称α-氨基化反应与其它反应串联,可高效合成手性β-氨基醇,3,6-二氢哒嗪和去甲他汀类化合物等药物合成中的关键中间体。
  关键词:α-氨基化反应;串联反应;不对称催化
  不对称催化C-N键形成在有机合成中备受关注,应用于有机化学的各个领域。其中,在羰基化合物的邻位直接立体选择性地引入氨基官能团,可以得到许多有价值的光学活性化合物,如α-氨基醛,α-氨基酸,β-氨基醇等。而手性胺催化剂通过与底物形成烯胺中间体,可以高效地实现醛和酮的不对称α-氨基化反应,因而得到了广泛的应用。
  串联反应是指多个反应合并成一步,是近年来有机合成研究的热点。串联反应具有简化反应、简化繁琐的分离过程、将不稳定或有毒有害的中间体直接进行后续转化的优点,因而不仅在催化学科中开创了一片新的领域,更是对社会环境有重要的意义。
  不对称α-氨基化反应参与的合成应用一般需要进行多步反应,而繁琐的分离纯化过程以及不稳定的反应产物α-酰肼醛可能会影响最终产物的产率。为了避免这种损失,更方便地得到具有生物活性的化合物,人们将α-氨基化反应与其他反应串联起来,原位合成更复杂的活性物质。目前,不对称α-氨基化反应参与的串联反应报道很多。这些串联反应为合成各种生物活性化合物和手性药物的关键中间体提供了高效快捷的途径,具有巨大的应用价值。本文将主要介绍近年来以醛为底物的α-氨基化串联反应在手性化合物合成上的应用。
  1不对称α-氨基化-羟醛缩合串联反应
  2003年,Barbas等[1]报道了一锅法进行醛的α-氨基化-羟醛缩合(aldol)反应得到含两个手性中心的β-氨基醇。这种手性β-氨基醇存在于许多天然产物中,是合成天然产物和手性药物的重要中间体。通过这种串联反应,可以直接得到收率85%,高达99% ee和29:71 dr的β-氨基醇。该小组推测,酮与催化剂脯氨酸结合后,羧酸基团会与氨基醛上的氧形成分子内氢键,产生平面选择性。由于氨基化产物消旋化速度要快于羟醛缩合速度,所以aldol反应是在酮与消旋的氨基醛中进行。这样就导致 (R)-氨基醛参与反应时,手性面的选择性会比脯氨酸催化简单醛的aldol反应低。这是第一次观察到醛上取代基会改变脯氨酸催化aldol反应的立体选择性。
  2不对称α-氨基化-帕瑟里尼串联反应
  2006年,Schmidt等[2]报道了一种通过醛的不对称α-氨基化反应与帕瑟里尼反应的串联,直接合成多种去甲他汀类中间体的方法。L/D-脯氨酸催化α-氨基化反应后,通过聚苯乙烯-三乙醇胺除去过量的偶氮化物,再清除配体,然后直接与异腈化物,三氟乙酸,吡啶反应生成α-羟基-β-氨基的酰胺化合物,最高可得98%的产率,90:10的dr值。得到的产物再进一步脱保护,可以合成去甲他汀衍生物(天冬氨酸蛋白酶抑制剂的关键中间体)。
  3不对称α-氨基化-烷基化串联反应
  二氢哒嗪及其衍生物是天然产物中非常重要的结构单元。例如催产素拮抗剂环六胜肽L-365,209就包含两个对映异构的脱氢哌嗪-2-甲酸结构[3]。二氢哒嗪类化合物的合成通常需要使用手性辅助试剂或手性原料[4],而直接通过不对称催化途径的很少。2006年,Ley等[5]报道了不对称α-氨基化与N-烷基化串联的反应用于合成二氢哒嗪:氨基醛与乙烯磷盐结合形成叶立德中间体,然后进行分子内环化得到手性的3,6-二氢哒嗪。作者以吡咯烷四唑为催化剂,二氯甲烷和四氢呋喃为溶剂,可获得58~89%产率,69~99%ee值。
  4不对称α-氨基化-烯基化串联反应
  手性烯丙胺,如γ-氨基-α, β-不饱和酯,存在于多种天然产物中,可作为合成谷氨酸受体、生物碱、酶抑制剂[6]的关键中间体。光学纯的γ-氨基-α, β-不饱和酯通常是由α-氨基醛的叶立德反应制得,然而叶立德反应易外消旋化的特点限制了其应用。为了获得更高的对映选择性,Sudalai等[7]发展了一种新的合成方法-α-氨基化/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(HWE)烯基化串联反应,可得到80~88%的收率,92~99%的ee值。这类原料易得,操作简单的串联反应为高效合成γ-氨基-α, β-不饱和酯提供了新途径。
  5不对称α-氨基化-科里-柴可夫斯基串联反应
  手性羟基吡咯烷类化合物是药物合成中常用的结构单元[8]。2012年,Sudalai等[9]利用不对称α-氨基化-科里-柴可夫斯基串联反应,成功获得高ee和dr的4-羟基吡咯烷衍生物。该串联反应中的科里-柴可夫斯基反应机理与经典反应机理有所不同:锍叶立德对α-氨基醛亲核加成后,电荷转移将发生在氨基甲酸酯中的氨基和碱性含氧基团之间,从而进行分子内的亲核取代形成五元环。
  6结论
  不对称α-氨基化反应作为手性C-N键形成的主要反应之一,一直在合成生物活性物质的关键中间体上发挥着重要作用。而其发展到今天,已从单一的催化体系过渡到较复杂的串联反应体系,用于发展更高效,环境更友好的方法合成各种具有生物活性的天然产物或药物。本文总结了近年来不对称α-氨基化反应参与的串联反应的优秀成果,也证明了此类反应在药物合成中的重要性。
  参考文献:
  [1]Chowdari N.S., Ramachary D.B., Barbas III, C.F. Organocatalytic asymmetric assembly reactions: One-pot synthesis of functionalized α-amino alcohols from aldehydes, ketones, and azodicarboxylates[J].Org. Lett,2003,5:1685-1688.
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