胆道感染时抗生素药物合理应用的临床探讨

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　　【摘要】 目的：探讨胆道感染的治疗要重视病原菌变迁和细菌学检查。旨在为临床医学提供可靠的理论依据。方法：选择抗菌药物应从抗菌活性、药动学特点、药物在胆汁中浓度、毒副作用、细菌耐药性综合考虑。结果：用药效学参数评价联合用药和设计最佳给药方案，这样才能把药物、细菌、机体三者的作用关系进行整合，指导临床更加合理地使用抗菌药物。 结论：胆道感染的病原菌有所变迁，但在治疗胆道感染时须引起重视，在胆道感染时合理应用抗生素药物尤其重要。
　　【关键词】 抗生素；胆道感染；合理用药
　　【中图分类号】R575.7 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2014）03-0432-02
　　胆道感染是侵入胆道的细菌，在结石、狭窄、外来压迫等机械性梗阻因素和伴随的充血、水肿、痉挛等因素的刺激下异常繁殖引起的。重症急性胆道感染的病死率>15%。应用抗菌药物是临床治疗胆道感染的重要措施。笔者就胆道感染病原菌的变迁，抗菌药物的综合评价，用药效学原理指导临床合理用药作一简要综述。
　　1 胆道感染病原菌的变迁胆道内细菌直接或间接来源于肠道，胆汁内细菌菌种与肠道内菌群有相关性
　　常见的需氧菌中，G-杆菌占70%，主要是大肠埃希菌，其次是肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌。G + 菌占30%，主要是肠球菌，其次是金黄色葡葡球菌和表皮葡萄菌。厌氧菌中主要是脆弱类杆菌和梭状芽胞杆菌。近几年，临床细菌学调查提示，胆道感染的病原菌有所变迁[1]。虽因地区、人群有所不同，但在治疗胆道感染时须引起重视。
　　1.1 厌氧菌感染概率增加：卢 云等[2]报道，在67例阳性胆汁培养中，各型厌氧菌总检出率55.2%。 其中最常见的是脆弱类杆菌，在胆红素混合结石中厌氧菌阳性率高达84.2%。石景森等[3]报道，29例胆囊癌胆汁中厌氧菌检出率65.5%，胆囊癌中心组织厌氧菌检出率55.6%，均以产气荚膜梭菌为主。 厌氧菌多来自胃肠道的内源性感染。
　　1.2 G + 球菌感染明显增多：石景森等[3]报道，在234例阳性胆汁中，金黄色葡萄球菌阳性100例，非致病性球菌16例，占阳性病例36.6%。万柳华等[4]报道，117例胆结石患者的胆汁培养，结果G + 球菌44.4%，其中粪肠球菌50.0%。肠球菌感染上升居胆道感染菌的第2位。
　　1.3 真菌感染率有上升趋势：随着抗生素和免疫抑制药的广泛使用，真菌感染率不断增多。 蔡东贵等[5]报道，176例胆汁阳性病例，白色念珠菌感染9%，其他念珠菌感染2%。
　　1.4 L型细菌的产生：胆汁具有乳化脂质的作用，可激活自溶酶，使细菌细胞壁受损形成L型细菌。 L型细菌抗原性减弱，能逃避免疫攻击，可长期生存，是胆囊内潜在菌群存在的主要形式。石景森等[6]报道，在38例单纯胆囊炎胆汁中，L型细菌检出率59.2%；在92例胆囊结石胆汁中，L型细菌检出率66.1%。
　　2 抗菌药物的综合评价治疗胆道感染抗菌药物的选择，应从药物对病原菌的抗菌活性、药动学特性、药物在胆汁中浓度、药物不良反应、病原菌对药物的耐药性等方面综合考虑
　　2.1 青霉素类：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林属酰脲类青霉素，对G-杆菌（包括铜绿假单胞菌）、G + 球菌（肠球菌）均有杀菌作用。其在胆汁中浓度明显高于血清浓度，静脉注射1 g后，胆汁浓度分别可达467，114，150 mg・L。 对铜绿假单胞菌敏感率为70%～80%，对大肠埃希菌耐药率高达51.5%。 适用于单一细菌引起的轻、中度胆道感染。
　　2.2 头孢菌素类：第一代头孢菌素，对G + 球菌作用强，对G-杆菌作用弱，易被其产生的 β内酰胺酶破坏，对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效。可选用的有头孢拉定、头孢氨苄、头孢唑林，在胆汁中的浓度分别是血清浓度的4.0，2.5，0.8倍。 头孢唑林是第一代中对 G-杆菌作用最强的，常作为胆道手术预防用药。黎占良[7]报道，在胆囊摘除术中，术前注射1g头孢唑林，伤口感染率可由对照组的16.9%降至3.2%。头孢硫脒对肠球菌有特效，适用于其他药物治疗无效的肠球菌引起的胆道感染。第二代头孢菌素，对G + 菌抗菌活性稍低于第一代，对G-菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效。可选用的有头孢呋辛，虽胆汁浓度与血清浓度相同，但比最小抑菌浓度（MIC）高10倍。第三代头孢菌素，对G + 菌的抗菌活性低于第一代，对G-菌的抗菌活性强于第二代，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、厌氧菌均有效。可选用的有头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶。 头孢曲松静脉滴注后40%以原形从胆汁排泄，胆汁浓度是血清浓度的3～8 倍，t1/2 长达7 h。头孢哌酮1 g 静脉滴注后，胆汁浓度可达3.1 mg・L，在抗菌药物中胆汁浓度最高。
　　2.3 氟喹诺酮类：此类药物组织分布广，均能在胆汁中保持较高浓度，与血清浓度比值>1。对 G-杆菌抗菌活性依次为： 环丙沙星、司巴沙星、氟罗沙星、洛美沙星。对 G+ 球菌的抗菌活性依次为：司巴沙星、培氟沙星、氧氟沙星。 常用于多种需氧菌引起的混合型胆道感染。但大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率高达44%～60%。此类药物之间有很强的交叉耐药性。
　　2.4 氨基苷类为广谱静止期杀菌药，对G+球菌和 G-杆菌 （包括铜绿假单胞菌）均有较强抗菌活性，在胆汁中的浓度普遍低于血清浓度，并有较严重的耳、肾毒性，但价格低廉。阿米卡星和妥布霉素的耐药率较低，近期开发的奈替米星、异帕米星对G+菌作用增强，耳、肾毒性降低，常用于混合型胆道感染的联合用药。
　　2.5 其他大环内酯类和林可霉素类均为窄谱快速抑菌药，主要对G+球菌（肠球菌除外）作用强，因经胆汁排泄，胆汁浓度高于血清浓度的2～3倍，适用于G+球菌引起的胆道感染。
　　3 用药效学原理指导
　　临床合理用药抗菌药物治疗常采用的药效学指标 MIC 和最小杀菌浓度（MBC），仅反映了药物与细菌作用的结果，却忽略了两者之间的作用过程。 目前，药效学引入了一些新的理论与参数，如抗菌后效应（PAE）、药物浓度高于MIC 时间占给药间期%（T>MIC%）、24 h曲线下面积与MIC的比率（24 hAUIC）、峰浓度与MIC的比率（Peak/MIC），提供了更多抗菌药物、细菌与机体三者之间作用关系的信息，促进临床更加合理地应用抗菌药物。 　　3.1 联合用药的评价：胆道感染常是多种细菌引起的混合感染，临床往往需要联合用药。除按药理学的繁殖期杀菌药（β内酰胺类、万古霉素）与静止期杀菌药（氨基苷类、喹诺酮类）有协同作用，静止期杀菌药与快速抑菌药（大环内酯类、林可霉素）有累加作用，快速杀菌药与快速抑菌药有拮抗作用的指标外，还应将药效学参数MIC、MBC与PAE一起作为联合用药合理性的指标。判定标准为：两药联合的PAE值比单用的PAE之和延长1 h以上为协同；大致相等为相加；与PEA较大值相近为无关；比PAE 较小值还小为拮抗[8]。临床经常采用 β内酰胺类药物与氨基苷类药物联用。许静等[9]报道，这两类药物的联用，对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE，比单用时延长1～3.3 h，但对大肠埃希菌、克雷白菌PAE不延长。周亮等[10]报道，阿莫西林与庆大霉素联用，在1/2 MIC时，PAE 表现为无关作用；在 1～4 MIC合用时，PAE 随浓度增加而增大，对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌表现为协同作用，对大肠埃希菌则多为相加作用。 用药理学原理及药效学参数评价抗菌药联用，更能体现对不同细菌采用不同药物联合的个体化给药方案。
　　3.2 重新设计给药方案：以往，临床给抗菌药时，当血药浓度低于MIC时应再次给药。而新的药效学参数T>MIC%、24h AUIC、Peak/MIC，将药物浓度作用时间和抗菌活性进行整合，把抗菌药分为浓度依赖型和时间依赖型两大类。 β内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类属时间依赖型抗菌药物，要求T>MIC%至少达到给药间歇时间40%～50%，临床必须按半衰期推荐的给药时间给药[11]。方 翼[12]报道，β内酰胺类抗菌活性主要取决于药物与细菌接触的时间，给药间隔短于血清药物浓度超过MIC时间，经常性的给药才能获得最佳抗菌效果。而氨基苷类和喹诺酮类药物都属于浓度依赖性抗菌药物，为使氨基苷类临床有效率≥90%，Peak/MIC需8～10倍。临床证实，1d 的剂量1次注射，既能提高药物的抗菌疗效，又能降低耳、肾毒性发生率。24 hAUIC 是决定氟喹诺酮类药物疗效的最重要参数，抗菌效果主要取决于作用总量，而不是作用频率，临床上静脉应用环丙沙星治疗严重感染，在24h AUIC≥250时，能取得最满意疗效，并可避免细菌耐药。美国FDA已批准在重症感染时，应用环丙沙星的剂量可提高至0.8～1.2g・d。
　　参考文献
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