类风湿关节炎并血白细胞减少症转化急性白血病1例并文献复习

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　　关键词：类风湿性关节炎;血白细胞减少症;白血病
　　中图分类号：R593.22                               文献标识码：B                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.08.065
　　文章编号：1006-1959（2020）08-0189-02
　　类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）为自身免疫性疾病，临床常见RA患者伴白细胞减少，相关研究提示风湿病属于恶性肿瘤的高发人群，为探讨RA和恶性血液病的相关性，提高临床医师对该类疾病的诊治水平，本文对1例类风湿性关节炎伴血白细胞减少症转化为急性白血病（AL）患者进行回顾性分析并结合文献复习如下。
　　1病例资料
　　患者男性，64岁，因四肢关节肿痛3月于2014年10月入院，入院时四肢关节对称性疼痛，尤以双手指间关节、掌指关节为主，晨起明显伴关节功能活动受限，查体：体温36.0 ℃、脉搏62次/min、呼吸18次/min、血压132/82 mmHg，神志清楚，全身浅表淋巴结未扪及，皮肤粘膜未见黄染及皮疹、出血点等，颈部及胸廓无畸形，双肺呼吸音正常，心界正常，心律齐，未闻及病理性杂音，腹部未见异常，脊柱无叩痛，双手多个掌指关节及指间关节肿胀、压痛（+）、皮温升高、活动受限。辅助检查：血常规WBC 2.9×109/L，N 21.2%，L 66.1%，Hb 126 g/L，PLT 249×109/L;抗核抗体：弱阳性;血HLA-B27：阴性;类风湿因子（RF）：阳性;抗CCP抗体：阳性;ESR 22 mm/h;骨穿：骨髓造血功能减退，以粒系生成减退为主。诊断为RA、血白细胞减少症。予口服雷公藤多苷片（安徽新陇海药业有限公司，国药准字 Z34021048，规格：10 mg）20 mg/次，2次/d、来氟米特片（大连美罗大药厂，国药准字 H20080047，规格：10 mg） 20 mg/次，1次/d、塞来昔布胶囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC，国药准字 J20120063，规格：0.2 g）0.2 g/次，2次/d抗风湿及止痛治疗;利可君片（哈藥集团中药三厂，国药准字 H23022988，规格：10 mg）20 mg/次，3次/d、升白胺片（四川中方制药有限公司，国药准字H51023713，规格：28 mg）112 mg/次，3 次/d升白细胞治疗。治疗期间复查血常规：WBC 2.3×109/L，N 0.2×109/L，Hb 148 g/L，PLT 149×109/L，考虑药物雷公藤多苷片引起粒细胞缺乏，予停用，临时皮下注射重组人粒细胞刺激因子注射液（杭州九源基因工程有限公司，国药准字 S10980030，规格：75 μg）150 μg升白细胞。停用雷公藤多苷片后患者关节疼痛加重，予加用艾拉莫德片（先声药业有限公司，国药准字 H20110084，规格：25 mg）25 mg/次，2次/d，口服抗风湿，地塞米松针静脉滴注，并逐渐减量。治疗2周后患者关节疼痛缓解，复查血常规：WBC 4.4×109/L，N 1.6×109/L，Hb 136g/L，PLT 224×109/L，于2014年11月出院。出院后患者继续口服来氟米特片、艾拉莫德片、醋酸泼尼松片（哈药集团制药四厂，国药准字 H23020185，规格：5 mg）治疗RA;利可君片、升白胺片升白细胞。2015～2016年患者多次复查血常规提示血白细胞低下。2017年9月起患者血常规提示血二系减少（WBC 2.0×109/L～4.3×109/L，N 1.0×109/L～2.5×109/L，Hb 114～116 g/L，PLT 64×109/L～86×109/L），多次建议复查骨穿及活检，患者均表示拒绝。2018年7月患者因肛门坠胀不适1月入院，查体：肛门外观：未见明显异常;肛门指检：直肠前位可及一隆起灶，边界欠清，质中，活动度可;肛门镜检：直肠粘膜充血、水肿明显，三母痔区稍隆起。血常规：WBC 1.3×109/L，Hb 91 g/L，PLT 52×109/L，血三系低下明显，患者仍拒绝骨穿及活检，住院期间患者出现发热，查肺部CT示肺脓肿，予抗炎治疗。2018年9月查血常规：WBC 1.4×109/L，N 0.2×109/L，Hb 87g/L，PLT 32×109/L，手工分类有1%原始细胞;骨髓组织学检查：原始细胞增多（呈散在和簇状分布，比例在40%左右），符合急性髓细胞白血病（非APL）骨髓象;骨髓免疫分型检查：检测到髓系原始细胞占有核细胞计数27.7%，提示急性髓细胞白血病免疫表型象;骨髓涂片：原始细胞36%，形态学考虑M2a。诊断：急性髓系白血病（M2a）。患者当时肺部感染明显，基础情况较差，家属拒绝化疗，主要予抗感染、输血小板等及对症处理，患者血三系呈进行性下降，于2018年10月7日血压下降、心跳骤停，抢救无效死亡。
　　2讨论
　　RA可累及全身绝大多数器官和系统，其中累及血液系统时最常见的表现为白细胞减少、贫血等，具体机制尚未完全明确[1]。虽白细胞减少是RA常见的关节外表现，但合并某些血液病也可表现为白细胞减少，当 RA 合并白细胞减少时，除了考虑 RA 引起的血液系统受累外，还应当积极查找潜在的血液病可能。近年来风湿病与恶性血液病的相关性已被逐渐重视，尤其是白血病可出现多种风湿病表现。国内有个案报道RA并急性白血病[2]，国外多篇文献报道RA并造血系统肿瘤[3，4]。 　　本研究患者RA发病5年，病程中发生急性髓系白血病（M2a），究其相关性考虑：①与免疫功能紊乱有关，类风湿关节炎中CD4+细胞减少，CD4+/CD8+比值倒置的非特异性免疫功能低下特别是细胞免疫功能障碍，可导致恶变造血细胞的免疫逃避，以致机体不能及时、充分地发现和消除突变的细胞克隆，进而导致造血系统恶性肿瘤，而恶性血液病的发生又导致免疫功能的进一步失调[5]。②药物所致，目前RA 的药物治疗仍以NSAIDs、改善病情抗风湿药、生物制剂等为主。免疫抑制剂的使用破坏了机体的“免疫监视”从而导致恶性肿瘤的发生，抗风湿药的细胞毒作用存在诱导造血干细胞产生异常克隆，诱导活化的T淋巴细胞凋亡/克隆删除进而抑制肿瘤免疫，导致不能清除早期异常造血克隆并阻止其进展为恶性肿瘤的可能。复习相关文献，治疗RA药物下出现恶性血液病多见于药物MTX[6-8]、雷公藤[9]等。该患者病程中使用改善病情抗风湿药为雷公藤、来氟米特、艾拉莫德，因雷公藤出现较明显的造血系统不良反应，早期短程使用后便停用，虽Matteson EL等[10]认为接受慢作用药物治疗的 RA 患者肿瘤发生率较正常人群高，但目前的研究并不能够得出治疗药物会引起急性白血病的结论。
　　本例患者患RA多年，关节变形、疼痛等病情并不严重，存在疾病后期阶段其关节炎症状极可能是肿瘤的风湿病相关表现，即副癌综合征，文献报道白血病可引起胫骨囊状破坏，类似类风湿关节炎;AML伴关节痛和关节炎者占2%[11]。本例患者在初诊时以关节炎为主要表现，并存在血白细胞减少，当时骨穿检查未发现恶性血液病，认为RA没有正规抗风湿治疗导致的血液系统损伤，以治疗原发病为主。经治疗后患者关节肿痛控制，但血三系异常仍明显，临床医生未引起足够重视积极复查骨穿，且过多的依赖机器血常规检测，忽略了外周血涂片作细胞形态学观察。患者病程中出现肛门坠胀可能已是白血病肠道浸润早期表现，因医生专科化、知识面窄未及时作出判断。
　　总之，RA患者均属于恶性肿瘤的高发人群，在最初诊断为风湿病的患者中，一部分即为肿瘤患者，或在疾病病程中发生恶性血液病。因此在临床工作中应综合判断，及时行血液学检查，加强肿瘤的筛查，一方面有助于提高临床医生的诊治思维、扩大知识面;另一方面警惕早期白血病的首发症状，避免漏诊、误诊及延误病情。
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　　收稿日期：2019-03-28;修回日期：2019-04-10
　　编辑/成森
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