心房颤动与Cys C、TGF-β1、 TNF-α 、CRP、CA125的研究进展

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　　【摘要】心房颤动（Atrial fibrillation，AF）是临床上最常见心律失常之一，它既可单独存在，又可继发在高血压、糖尿病、冠心病、瓣膜性心脏病、心肌病等疾病基础上的一种疾病。具有较高的发病率和死亡率。房颤的发病机制尚不明确，越来越多的文献报道血管活性因子可以用来预测房颤的发生及复发。本文就胱抑素C、转化生长因子β1、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白、糖类抗原125在房颤中研究进展进行综述，以期进一步积极预测和治疗房颤，并为房颤的诊治提供新的思绪。
　　【关键词】房颤;胱抑素C;转化生长因子β1;肿瘤坏死因子α;C反应蛋白;糖类抗原125
　　【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.8..02
　　心房颤动（Atrial fibrillation，AF）是心房丧失规则有序的电活动，代之以快速无序的颤动波。截止2010年，全球疾病研究数据显示全球AF患者总数约3350万人，占全球总人数的0.5%。我国的AF患者约1000万人，其中男性所占比例高于女性，并且患病率随着年龄的增长而增加。房颤的危害极大，可引起多种并发症，如脑卒中、心衰、心肌梗死、认知功能下降、肾功能损伤等疾病，其中脑卒中是房颤最严重的并发症，房颤患者脑卒中发病率是非房颤患者的4～5倍。但人群对于房颤这一疾病普遍缺少认知，就诊率偏低，治疗依从性低。房颤造成患者致死、致残、认知功能障碍、多次住院治疗、生活质量降低，由此带来巨大的社会经济负担，同时成为威胁人群健康的重要心血管疾病，也成为人们关心的公共卫生问题 。目前治疗房颤主要有药物治疗、射频消融术、外科胸腔镜下左心房射频碎裂术等手段，但以上治疗措施均存在一定的复发率。因而尽早的预测房颤发生尤为重要。有证据表明胱抑素C、转化生长因子β1、肿瘤坏死因子α 、C反应蛋白、糖类抗原125可能为预测AF发生的指标，甚至成为房颤预后的指标。
　　1 胱抑素C（Cystatin C，Cys C）
　　Cys C是一种非糖基化的小分子蛋白，是一组广泛存在于动植物中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，参与细胞内外蛋白水解的调控。它不仅是评价肾脏功能较肌酐更为敏感的指标，而且是心血管事件的一个强力的独立预测因子。有研究发现Cys C与AF有明显关联，Cys C可导致心肌纤维母细胞分解减少，参与了心肌细胞外基质重构，造成心肌纤维化，引起心房扩大，参与了心房结构重构。Liu等人研究认为，也得出近似的结论。曾有研究表明左房增大是AF发展的一个关键危险因素，并且左房内径每增加5mm，AF发生率增加1.4倍。从以上研究表明，Cys C引起左房内径增大，而左房内径的变化为AF的维持提供了基础。国内一项研究进一步发现，高Cys C水平与AF呈正相关，可作为预测 AF 的独立危险因素，近几年有研究表明消融前Cys C水平与房颤射频消融术后AF复发相关，其最佳阈值为1.190 mg/L，且郑的研究也得出相似的结论。因此高Cys C水平也与房颤射频消融复发有关，但 Cys C与不同类型房颤的关系尚不明确。纪禹同等人的研究表明Cys C水平与房颤类型无关，但Wu等研究指出，不同类型AF的发病机制不同，炎性反应对不同类型的AF影响程度也不尽相同，两者相违背。因此血清 CysC 在AF的发生发展中究竟发挥着什么具体的作用，Cys C与AF的具体关系和确切机制是什么，是否与不同类型房颤有着不同的关系，还需要大量更深入的基础和临床研究。
　　2 转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）
　　TGF-β1是一种多功能的细胞因子，参与细胞增殖、凋亡和迁移过程，它的过度表达会导致心脏纤维化。曾在转基因小鼠模型中观察到患AF的小鼠过度表达TGF-β1并伴有孤立性心房纤维化。又有抗纤维化药物吡非尼酮对TGF-β1的抑制作用能显著降低心房纤维化的程度。这些研究提示TGF-β1在AF心房纤维化中起着重要作用。徐航等人也用转基因技术，观察到TGF-β1基因高表达的小鼠AF诱发率明显高于正常表达组，且其心房切片显示心房纤维化更为严重。Mira 等的研究也得出了相似的结论，AF患者血浆中TGF-β1的表达较窦性心律患者明显升高。这些研究进一步证明房颤与TGF-β1水平呈正相关。近期谢峻等人的研究初次證实了房颤患者右心耳构造中 TGF-β1和骨膜蛋白表达的上调与心房纤维化密切相关且 TGF-β1 对于消融术后房颤的复发具有预测意义。TGF-β1与AF的产生、维持密切相关，成为当前的研究热门，这可能成为AF的预测和医治新的分子靶点。
　　3 肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α ，TNF-α）
　　TNF-α 是一种主要由单核-巨噬细胞产生的促炎细胞因子。当机体发生心肌损伤反应时，由巨噬细胞、单核吞噬细胞系统等释放的多肽类物质，TNF-α 作为重要的炎症因子可促进中性粒细胞与心肌细胞作用，进而加重心肌细胞损伤。既往Liew等人证明TNF-α参与了心房纤维化的发病机制，并通过TGF-β/Smad信号途径改变了小鼠的连接蛋白-40的表达，激活了肌成纤维细胞，增加了MMPs的分泌，提示TNF-α可能与房颤的发生和发展有关，与研究结果相似的另一研究表明TNF-α的表达增加可导致心房组织肥大和心房纤维化，心房纤维化又促使房颤的发生。在一项研究少数民族房颤患者的TNF-α 与左房内径均呈正相关，与汉族人群研究结果一样，此项研究进一步提示TNF-α 在房颤中的作用与民族无关。以上研究均证明了TNF-α与房颤的发生与维持相关联。有研究表明TNF-α与房颤患者射频消融术后复发具有相关性，可能作为房颤射频消融术后复发的指标之一。为探索它在房颤中的作用，一项研究将微量TNF-α注入 ARGP 后，ARGP 的功效和活性明显被激活，并降低了心房的AF-TH，提示TNF-α大概通过加强 GP 的活性参与了心房颤动的产生和维持，然而是否有其他因子的共同介导房颤的产生，是否有别的途径干预，仍需进一步研究。 　　4 C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）
　　CRP是肝脏在炎症性损伤时释放的一种急性期反应物。近些年研究发现，CRP 不仅是全身炎症的标记物，还是心肌病、心肌梗死、心力衰竭等疾病危险因素的标记物。此外它可以用来预测房颤的发生。Aviles 等最早发现CRP升高能增加房颤风险 31% ，印证了CRP和房颤发生有相关性，房颤患者CRP水平比非房颤者高1.68倍，而且与种族无关。又有研究表明CRP与房颤射频消融术后复发具有相关性，房颤射频消融术后CRP较术前降低，而且术后窦律者较房颤复发者低。目前房颤发生的机制尚不明确，近几年研究表明炎症反应参与了房颤的发生，而CRP作为炎性因子是参与炎症诱导的重要介质之一，此外CRP可能进一步介导TLR4/NF-κB/TGF-β1信号通路的激活和干扰了房颤的发病机制，这可能为炎症性心房颤动未来治疗干预提供了一个潜在的靶点，但仍需要大量研究进一步证实。
　　5 糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）
　　CA125是由子宫内膜、腹膜和卵巢细胞等产生的，被常用作检测妇科恶性肿瘤的一种蛋白质。有相关文献报道，CA125除了在监测妇科肿瘤治疗中起作用外，在胃癌、慢性阻塞型肺疾病、心肌梗死、AF等疾病中均有CA125不同程度的表达。近年来，大量研究报道了CA125与心血管疾病存在相关性，CA125血清水平的升高对急性心肌梗死患者的心功能评估、急性心衰的早期诊断等均存在一定的预测价值。Hakki KAYA等人进一步研究证明，CA125水平的升高與AF有着独立的联系。DeGennaro等人研究中，在AF和窦性节律的患者中评价了CA125水平，发现AF患者具有较高的CA125水平。曾有研究发现CA125可能是一种继发性细胞因子，其水平随着原性炎性细胞因子如TNF α和白细胞介素-1，4的反应而升高，而炎症与和房颤有关。基于这些发现，CA125可能成为预测AF发生。在小范围的研究中，CA125与复发性急性心力衰竭患者和绝经后妇女患者的新发房颤有关，但尚未与健康人群中普遍存在的房颤有关，有研究表明CA125可能是无结构性心脏病患者房颤发生的新标志物。除此有研究表明高CA125浓度是AF消融后复发的独立预测因子，尤其是持续性AF患者。AF中CA125水平升高的病理生理，机制尚不清楚，需做大规模实验继续研究，为早期诊断、治疗和预测AF预后提供帮助。
　　6 展 望
　　患者年龄的增加，房颤发病率也随之增加。最初房颤患者采用药物治疗，但不能根治房颤，随后出现根治房颤的治疗方法是外科手术，但其创伤大。近些年来介入治疗不断进展，房颤射频消融术的出现，让房颤患者看到了一丝曙光，因其创伤小，成功率较高被更多患者选择，但以上治疗方法均有一定的复发率，因此及早的预测及防治尤为重要。通过以上研究，我们得出AF与Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125水平具有相关性，房颤人群中Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125水平较正常人群高，同时观察到房颤射频消融术后复发人群中Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125水平较未复发人群高，因此我们可以通过观察五个因子水平的变化来预测AF的发生，并对五个因子升高的高危患者，早期人为干预治疗;同时观察五个因子的变化进一步评估AF射频消融术后复发的可能性，对高危患者早期人为干预治疗，为AF的预防、诊治、及术后评估提供新思路。Cys C、TGF-β1、TNF-α 、CRP、CA125是否与不同类型房颤有着不同的关系，是否与房颤的持续时间有进一步关系，还需要大量更深入的基础和临床研究。以上研究证明这些因子参与房颤的发生及发展，但具体在房颤发生机制中起着什么样的作用，有待深入研究。我们有待发现更多的因子，为及早预测房颤的发生及房颤射频消融术后复发，提供新的线索。
　　参考文献
　　[1] 韩谨阳，郭雨龙.快速性心律失常的流行病现状及防治策略[J].慢性病学杂志，2018，19（4）：402-406.
　　[2] 郑贻升.胱抑素C及左房容积指数对心房颤动患者导管消融术后早期复发的预测价值[D].广西医科大学，2019.
　　[3] 纪禹同，冯国飞，董凤英，谢志泉.血肌酐和胱抑素C与不同类型年龄大于75岁的心房颤动患者的相关性[J].中华老年心脑血管病志，2019，11：1174-1177.
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