秦艽治疗类风湿关节炎的机制及临床应用研究进展

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　　 【摘 要】 秦艽是临床治疗类风湿关节炎的经典中药，可以通过对炎性细胞因子进行调控、抑制转录因子及信号转导通路等获得较好的疗效，同时祛风湿，通络止痛，退虚热，清湿热，止筋脉拘挛、关节屈伸不利，标本兼治，疗效显著，故对秦艽治疗类风湿关节炎的现代药理作用机制及临床应用进行综述。
　　 【关键词】 关节炎，类风湿;秦艽;机制;临床应用;综述
　　 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因复杂，主要与炎症细胞因子过度表达等相关，以对称性多关节滑膜炎为主要临床表现，能使全身关节结构及功能发生改变的炎症性、系统性、慢性自身免疫性疾病[1]。RA属中医学“痹证”范畴，痹者，阻塞不通之意，又分为风湿寒痹和风热湿痹。本病多发人群为40～60岁女性，其临床表现有病情重、反复发作、缠绵难愈等特点。目前RA病因未明确，尚无法根治，仅可预防骨质侵蚀，抑制炎症发展及关节破坏，提高患者的生活质量。秦艽为龙胆科植物秦艽、麻花秦艽、粗茎秦艽或小秦艽的干燥根，具有祛风湿、通络止痛、退虚热、清湿热等功效[2]，主产于甘肃、陕西等地。临床主要用于各种痹证、疼痛、关节屈伸不利及筋脉拘挛等的治疗，不论是风湿寒痹型还是风热湿痹型RA，秦艽均有良好的治疗效果，为“风药中之润剂，散药中之补剂”，有风寒湿三痹要药之称。现以秦艽的现代药理作用为基础，对秦艽治疗RA的研究情况进行综述，以期为秦艽的临床应用提供参考。
　　1 秦艽治疗RA的作用机制
　　1.1 调控炎性细胞因子 众所周知，滑膜产生的细胞因子，例如白细胞介素（IL-1β、IL-6、IL-17、IL-21）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等是引起RA关节破坏的常见细胞因子。炎症反应与炎性细胞因子密切相关，TNF-α、IL-1等可通过刺激局部关节引起关节炎症反应，引起局部充血、水肿及疼痛等症状，且因无法彻底抑制关节局部的慢性无菌性炎症反应而反复发作。秦艽能够通过调节RA患者炎性细胞因子的表达水平，抑制炎症反应，从而减轻局部充血、水肿及疼痛等症状。秦艽不同配伍药给予Ⅱ型胶原诱导加“风湿热”环境因素刺激制备风湿热痹RA大鼠模型，给药前后对比显示，秦艽不同配伍药均能够减轻疼痛刺激，降低TNF-α、IL-1β、前列腺素E2（PGE2）含量，对风湿热痹RA大鼠具有一定的镇痛抗炎作用，且治疗结果基本符合中医临床“疗热以寒药”的原则[3]。董壮等[4]探讨尖叶假龙胆配伍秦艽对RA相关炎性因子的影响，发现尖叶假龙胆配伍秦艽可通过降低大鼠血清γ干扰素（INF-γ）、TNF-α的含量及升高IL-4的表达来调节免疫，从而产生抗炎作用。有研究以秦艽为基本药，分别配伍桑寄生、威灵仙、防己，探讨药性与功效、药性与疗效之间的关系，发现风寒湿痹和风湿热痹模型中，各给药组大鼠血清TNF-α和IL-1β含量较空白对照组均有不同程度的降低，治疗效果良好，并表明中医临床“辨证施治”“热证用寒药，寒证用热药”的治疗原则科学有效[5]。王钢等[6]发现，大叶秦艽醇提取物能够在早期抑制胶原诱导性关节炎大鼠Th1型细胞因子INF-γ，促进Th2型细胞因子IL-4，減轻关节肿胀程度，改善滑膜炎症状，保护关节，体现治疗早期RA的优势。李永平等[7]观察秦艽止痛巴布剂对大鼠佐剂性关节炎血清中细胞因子IL-1β、PGE2浓度的影响，发现秦艽止痛巴布剂能抑制细胞因子IL-1β活性和炎症介质PGE2产生，从而治疗关节炎。IL-1是免疫反应、炎症及组织损伤的主要介质之一，具有多重生物学功能。有研究表明，IL-1β是关节滑膜炎、关节骨和软骨破坏的最重要细胞因子之一，与RA发病进程关系最为密切，在RA的发病机制中占主要地位[8]。TNF-α是作用仅次于IL-1的促炎症细胞因子，在RA发病机制中居中心地位。上述研究证实，秦艽或以秦艽为基本药的不同配伍能够通过TNF-α、IL-1β等炎性因子的释放，抑制炎症反应，从而治疗RA。
　　1.2 调控血管内皮生长因子（VEGF），影响基质金属蛋白酶（MMPs）表达 在RA的发病机制中，最重要的病理进展过程涉及滑膜血管翳的形成、关节滑膜炎症及关节软骨的损害等三个方面[9]。VEGF是一种内皮特异性促细胞分裂素，是最有效的促血管生成因子之一，在滑膜组织中呈高表达并参与炎症反应和血管生成，可提高血管通透性，促使血管内炎性细胞渗出，加重滑膜组织炎症和血管翳形成，在诱导血管新生，促进炎症滑膜组织新生血管形成，造成软骨破坏和关节畸形中起着重要的作用[10]。而活化的巨噬细胞、表达MMPs和组织蛋白酶的成纤维样滑膜细胞（FLS）主导血管翳和软骨之间的相互作用。RA关节软骨损害的病理基础是关节软骨细胞外基质（ECM）和基底膜降解与重塑，MMPs（包括MMP-1和MMP-3）是降解结缔组织基质的酶，分别属于胶原酶类和间质溶解素类，被认为是RA关节损坏病理过程中的主要介质[11]。
　　因此，通过调控VEGF，抑制滑膜血管翳形成，影响MMP-1、MMP-3，缓解关节软骨破坏，从而对RA起到治疗作用。研究显示，秦艽及秦艽不同配伍药对均能不同程度降低风寒湿痹型和风湿热痹型RA模型大鼠中血清IL-6含量、踝关节VEGF蛋白和mRNA表达[12]。马腾茂等[13]报道秦艽寒热不同配伍药对对风湿热痹RA模型大鼠进行治疗，与病证模型组比较，各给药组能够降低MMP-3而升高组织基质金属蛋白酶抑制剂-1的表达，并减轻关节软骨破坏、减少炎性细胞浸润和血管增生，证实了秦艽及其寒热不同配伍药对治疗风湿热痹RA的作用机制。也有研究在探讨加减大秦艽汤治疗RA的作用机理时发现，加减大秦艽汤可下调血清IFN-γ、VEGF、一氧化氮的水平，部分改善滑膜病理变化[14]。
　　1.3 信号通路 目前，Janus激酶/信号转导子与转录激活子（JAK/STAT）信号通路、核转录因子-κB（NF-κB）信号通路等被认为是与RA发病机制最相关的信号通路。NF-κB是一种广泛存在的核转录因子，在RA病变滑膜组织中大量表达，抑制NF-κB通路活性可以改善RA病情。苏杉等[15]证实，秦艽及秦艽不同配伍药对可降低风寒湿痹型RA模型大鼠血清中踝关节NF-κB蛋白表达水平及NF-κB mRNA水平，从而使RA模型大鼠病情得到改善。也有研究结果表明，RA与炎性细胞因子及所激活的JAK/STAT信号转导通路密切相关[16-17]。秦艽醇提取物能抑制佐剂性关节炎模型大鼠滑膜组织p-JAK2、p-STAT3蛋白相对表达，而p-JAK2、p-STAT3蛋白相对表达的抑制可减轻RA症状[18]。 　　2 治疗RA的临床研究
　　 现代药理研究证实，秦艽具有确切的抗炎镇痛、免疫抑制等功效，是RA及相关疾病防治的常用中药。秦艽具有祛风湿、通络止痛、退虚热、清湿热等功效，临床中形成了较多以秦艽为主药组成治疗RA的方剂，在临床试验研究中均获得了较好的疗效。庞学丰[19]以双氯芬酸钠为对照，观察以秦艽汤为基础方进行辨证加减治疗RA的临床疗效，结果显示，观察组疗效优于对照组（P < 0.05），且不良反应发生率低于对照组。孙翠英等[20]通过与西药治疗对比，观察大秦艽汤治疗RA的临床疗效，结果大秦艽汤组总有效率达96.8%，显著高于西药组的70.0%，证实了大秦艽汤治疗RA疗效确切。董湖波[21]在对96例RA患者治疗中，随机等量分为英太青组与秦艽汤组，结果显示，秦艽汤组的疗效，各项检查指标数值如治疗8周后的红细胞沉降率、类风湿因子及C-反应蛋白等均显著优于英太青组，且不良反应发生情况少。上述临床实践均证实秦艽及以秦艽为主药组成治疗RA的方剂，在降低关节疼痛指数、压痛指数、肿胀指数，改善患者临床症状效果更显著，安全性更高，具有较高的临床推广价值。
　　3 小 结
　　 RA是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，以肢体关节疼痛、肿胀、僵硬、屈伸不利等为临床表现，其侵蚀性关节炎的最终进展是关节变形和残疾。秦艽是被普遍应用于临床RA治疗的经典中药，现代文献研究显示，秦艽或以秦艽为主药组成治疗RA的方剂可以通过对炎性细胞因子调控及相关信号通路等机制获得较好的疗效。秦艽治疗RA的疗效显著，临床应用广泛，但目前对秦艽的相关研究仍存在很多不足，例如作用机理多以动物实验研究为主，缺乏大量作用于人体的机制研究。另外秦艽对于炎症疼痛的作用在以往的研究中已得到了证实，其对RA的治疗作用也是毋庸置疑的，但是对其他类型疼痛的研究尚需进一步探讨。基于现有的研究成果，非常有必要结合现代多种新兴学科及现代实验方法，科学系统地对秦艽治疗RA的作用机制进行进一步深入研究，深化秦艽的药理机制及原理，为临床治疗RA提供更全面的指导依据。
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　　收稿日期：2020-04-09;修回日期：2020-05-19
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