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女性避孕药的作用机制及应用

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  摘要:非意愿妊娠人工流产容易并发宫腔粘连、子宫穿孔、继发不孕以及生殖道感染等并发症,严重威胁女性身心健康。避孕药是临床最常见的短效避孕方法,可为育龄人群提供安全、可接受和高效的避孕,但是需要坚持正确使用。避孕药是健康人群预防和控制妊娠的药物,但其使用也存在一定的风险。临床关于女性避孕药的种类较多,但是不同避孕药具有各自的优缺点,临床应依据不同的避孕需求及患者特点,选择合适、安全的避孕药。本文对女性避孕药的种类及作用机制进行综述,旨在为临床女性避孕药的合理选择提供一定指导。
  关键词:女性;避孕;雌激素;孕激素
  中图分类号:R71                                    文献标识码:A                                  DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2020.18.012
  文章编号:1006-1959(2020)18-0039-03
  The Mechanism and Application of Female Contraceptives
  LI Yan-hua
  (Department of Gynecology,Dongli Hospital,Dongli District,Tianjin 300300,China)
  Abstract:Involuntary pregnancy induced abortion is prone to complications such as intrauterine adhesions, uterine perforation, secondary infertility, and reproductive tract infections, which seriously threaten women's physical and mental health. The contraceptive pill is the most common short-acting contraceptive method in clinical practice. It can provide safe, acceptable and efficient contraception for people of childbearing age, but the premise is that it needs to be used correctly. Contraceptives are used to prevent and control pregnancy in healthy people, but their use also has certain risks. There are many types of female contraceptives in clinical practice, but different contraceptives have their own advantages and disadvantages. Clinicians should choose suitable and safe contraceptives according to different contraceptive needs and patient characteristics. This article reviews the types and mechanism of female contraceptives, aiming to provide some guidance for the reasonable selection of clinical female contraceptives.
  Key words:Female;Contraception;Estrogen;Progesterone
  现代女性避孕已经从传统安全期避孕、性交中断等避孕方法转换为更科学、更普遍的避孕方式。通过应用避孕药改变多个环节的正常生理功能,可实现避孕目的。避孕药是当前最方便有效的避孕手段。依据女性更看重的舒适便捷、健康保护、安全经济、效应良好,目前已经研发出多种不同途径的避孕药。多样化的避孕药具有不同的避孕效果,且其使用方法和服用方法以及临床不良反应等均不同[1]。在努力满足不同人群不同需求的基础上,本文就女性避孕药的种类及作用机制作一综述,以期为女性临床选择避孕药提供一定的参考意见,现综述如下。
  1口服避孕药
  1.1复方口服避孕药  复方口服避孕药含雌激素和孕激素的復合甾体激素制剂,是一种高效的避孕药。依剂型可分为利于保持干燥的糖衣片、可减少胃肠反应的滴丸、方便服用的咀嚼片和利于携带的纸型片。依成分可雌激素和孕激素两类,可抑制排卵,对抗雄激素,减少垂体分泌卵泡刺激素和黄体生成素。正确服用可有效避免意外妊娠[4]。目前,有4代产品,第1代以炔诺酮和炔雌醇为主,第2代以左炔诺酮和炔雌醇为主,第3代以孕激素为主,第4代新型孕激素和天然雌激素17β-雌二醇(E2),其中第4代的应用使新一代复方口服避孕药更加安全。研究显示[5],复方口服避孕药有效率高达99%以上,停药后排卵和生育能力无影响,适合有生育需求的女性。陈玉清等[6]研究显示,复方口服避孕药不破坏妇女的生理周期,还可降低功能失调性子宫出血、子宫内膜异位症的发病率,也可作为一种治疗方案用于辅助生育技术,如调整月经周期、促排卵,避免对体外受精的结局产生不利影响。   1.2新孕激素  最常用的新孕激素包括炔诺酮、左炔诺孕酮、诺孕酮等,均属于19-失碳睾丸酮衍生物,可干扰雌激素水平,使子宫内膜增殖变化受到抑制。同时孕激素作用使子宫内膜腺体、间质提前发生类似分泌期变化,使子宫内膜分泌不良,内膜血管发育差,不利于受精卵的着床[3]。但孕激素可与雄激素受体结合而呈现雄激素性副反应,如痤疮、性欲降低、体重增加以及脂质构成和情绪发生变化。孕二烯酮和去氧孕烯为第3代孕激素。白桦等[7]研究发现,含孕二烯酮和去氧孕烯复方口服避孕药的静脉血栓栓塞风险显著升高。但是单一使用孕激素口服避孕药患者仅为少数,而其主要是对雌激素禁忌,尤其是哺乳期妇女。因此,临床应用有限,相关单一孕激素口服避孕药的研究更是少见。去氧孕烯是最近研究的一种仅含孕激素的口服避孕药,其含有75去氧孕烯。在赵牧童[11]的研究中对82例妇女分别采用30左炔诺酮孕酮和75去氧孕烯这两种仅含孕激素口服避孕药作用,给药1年随机研究结果显示,在12个月内率滤泡破裂经期发生率分别为36%和3%,由此表明左炔诺酮孕酮避孕效果相对更优。
  1.3奈甾酮  奈甾酮具有较强的孕激素活性,却无雄激素、雌激素和糖皮质激素效应。在关于甾体受体研究中,依托孕烯具有最好的孕激素受体结合亲和力,随后亲和力依次为奈甾酮、左炔诺孕酮和黄体酮[8]。奈甾酮对雄激素受体的亲和力低于睾丸酮,且不与雌激素受体结合,二与糖皮质激素受体可显著结合。奈甾酮的特性使其用于避孕用途时具有特殊的优势,目前有研究将其用于长效避孕释药系统,如埋植剂、阴道环的应用潜力。
  1.4屈螺酮  屈螺酮无雄、雌、糖皮质激素和抗糖皮质激素活性。Zge Y等[9]的研究显示,与安慰剂比较,屈螺酮每天口服2 mg,连用6 d可使蓄积性钠丢失   84 mmol,并显著提高血浆肾素、醛固酮水平。于经期5~25 d连续给药,2 mg/d,结果显示可有效抑制排卵,且其血压无变化,在临床中应用安全性良好。故屈螺酮临床应用具有良好的有效性和安全性。
  1.5醋酸诺美孕酮  醋酸诺美孕酮是新上市的复方口服避孕药,由2.5 mg诺美孕酮和1.5 mg天然雌激素17-雌二醇组成的诺美孕酮口服片。该药物是连续服用24 d,停4 d的使用方案。在最新研究中,醋酸诺美孕酮口服利用度低,但非肠道给药是目前抗排卵活性最强的孕激素[10]。另外,醋酸诺美孕酮不仅发挥避孕作用,还显示出强的抗子宫异位内膜异位生长作用,该药物还可以显著抑制Ⅰ型子宫内膜癌细胞增殖,拮抗顺铂等化疗药物引起的恶质病。目前,关于该药更多的研究还在研究中,其不同剂量下表现出的多种药理活性,值得深入研发。
  1.6地诺孕素  地诺孕素具有较强的、抑制子宫内膜细胞间质细胞因子分泌的药理学效应。该药物近年来在我国进行推广应用,其临床疗效与促性腺激素释放激素相当,且无促性腺激素释放激素引起的低雌激素状态和骨密度降低。
  2外用避孕药
  外用避孕药也称为阴道杀精避孕剂,可杀死精子或影响精子正常功能,从而阻碍受精过程的发生。目前,临床外用避孕药有栓剂、片剂、凝胶、膜剂等多种剂型。杀精剂为壬苯醇醚-9,属于非离子表面活性剂,具有较强的杀精作用,杀菌作用较弱。临床应用过程中对阴道、宫颈存在一定的刺激作用。尤其是长期使用会增加由性交所致的传染疾病发病风险。研究显示[12],壬苯醇醚-9避孕失敗率高达20%~25%。因其具有杀精和杀微生物作用,人体应用安全、有效、方便、可靠的外用避孕药是当前研究热点。刘瑞娟等[13]研究的Savvy阴道凝胶含有分属氨氧化物、内铵盐2种活性无,在微生物表面结合,会使病原体磷脂膜发生不可逆破坏,最终导致微生物细胞凋亡,这种非代谢灭活作用模式会使得反复、长期用药,也无病原体突变和耐药性发展风险,在实现有效杀精的同时,对阴道刺激低,患者耐受性相对较好。阴道润滑剂Amphora不含表面活性剂与激素,其较强酸性可抑制多种疾病病原体活性。在Ekiz A等[14]的报道中,道润滑剂Amphora应用6个月内妊娠率仅为10%,不会影响人体正常乳酸菌增殖,且具有杀精杀菌作用。阴道润滑剂Amphora具有较高的生物黏附性和黏滞性,可延长其在阴道内的存在时间,有效减少使用过程的感染,应用安全性和避孕有效性较好。因此,外用避孕具有良好的杀精效果,且副反应少,对患阴道刺激小,安全性好。但是临床在应用过程中,应结合患者需求和自身情况进行科学合理选择。
  3皮下注射剂
  避孕注射剂属于长效避孕药,经由皮下或者肌内注射,在人体内持续缓慢释放药物,药物有效浓度能在预设时间内得到保持。目前,常见的避孕注射剂可分为油溶液、微晶混悬剂、微球和原位凝胶4种,但目前临床应用产品有效,仅有溶液和微晶混悬剂两种,一般有效避孕时间为1~3个月。微球和原为凝胶避孕注射剂目前还处于研究阶段。仅含孕激素的避孕注射剂包括庚炔诺酮和醋酸甲羟孕酮,是目前最常用的避孕注射剂,但伴随潜在的降低年轻女性骨密度的副作用,建议低剂量形式给药,且年轻女性使用不应超过2年。汪文荣等[15]的研究发现,LNG前药比LNG的脂溶性强,能延长药物作用时间。有研究显示[16],单剂量50 mg LNG前药的微晶混悬剂能抑制女性排卵5~6 个月,且其总体毒性、药动力学特性和药效学均表现出较好的性能。总之,目前,已经上市的避孕注射剂避孕作用时间较短,应用存在不良副反应,患者应用耐受性较差,临床针对以上这些问题不断改善,研发新型皮下注射避孕药,可一定程度提高皮下注射剂临床使用率。
  4抗孕激素
  米非司酮是一种合成的甾体结构药物,属于黄体酮和皮质醇强力拮抗剂,且无任何抗雌激素活性。米非司酮可与位于下丘脑、垂体、子宫、子宫内膜和子宫基层中的孕激素受体结合,之后经锁闭孕激素响应基因的孕激素相应单元而灭活该基因转录功能,最终显现抗孕激素的活性。研究显示[17],抗孕激素的抗孕激素效应与其剂量、给药时女性卵巢周期所处阶段密切相关。林美丽[18]的研究显示,米非司酮在性交后72 h内单剂量给药600 mg的妊娠预防有效率为100%。米非司酮用于紧急避孕药,处于排卵前可以预防排卵,反之排卵后给药可作用子宫膜以损害植入。目前,已有关于不同给药频次对避孕效果影响的研究,包括米非司酮每天1次、每周1次及每月1次的给药频次,只要可抑制排卵或干扰正常子宫内膜组织学均会起到避孕效过。尽管排卵停止后可以起到避孕作用,但当前对子宫内膜组织学和预防妊娠间的关系尚未完全明确,如在植入前子宫内膜处于何种异常情况才会导致植入失败。在李玉艳等[19]的研究中选择25例妇女,每天给予5 mg米非司酮,共6个月,150个经期内出现4例妊娠。而Jatoi A等[20]的研究中米非司酮的用量为10 mg ,1周给药1次,20例妇女65个经期内发生2例妊娠,避孕效力95%以上。因此,米非司酮每天1次、每周1次给药均可获得良好的避孕效果,1个月给药1次避孕效果还有待进一步研究。   5抗雌激素
  选择性雌激素受体调节剂能够抑制卵巢活性,且不与肝组织或乳房中的雌激素受体结合,可有效克服复合口服避孕药相关乳腺癌和静脉血栓栓塞风险提高[21]。奥美昔芬是常用抗雌激素药物,具有弱雌激素活性,性交24 h内给药可预防妊娠。奥美昔芬对下丘脑-垂体-卵巢轴无影响,剂量为120 mg/周时不抑制排卵或干扰周期性卵巢活性,该药物的避孕作用主要是通过抑制植入、尤其是加快卵子经由输卵管转运和预防子宫内膜蜕膜化,使胚泡到达子宫腔和感受性子宫内膜不能同步而产生。研究显示,奥美昔芬单剂给药60 mg用于妇女事后避孕效果有效。Sapkota S等[22]的研究中采用奥美昔芬每周给药1次,每次30 mg方案,884例妇女在用药12个月后累计妊娠率为3.41%,随访发现奥美昔芬避孕功效在停药后可迅速逆转,但是存在月经周期延长的副反应。
  6总结
  避孕药形式多样,且每种具各自的优势和局限性。目前常用的避孕药主要包括口服、外用、皮下注射、抗孕激素、抗雌激素,而促性腺激素释放激素拮抗剂在长期应用中会引起低雌激素症,临床应用具有一定的局限性。免疫避孕疫苗术属于一种较新的避孕方法,以精子、卵母细胞以及胚胎为靶细胞,但各种精子蛋白和卵母细胞透明带的免疫化仍处于动物模型试验阶段。因此,研发安全性更佳、副反应更少、应用更为便利及适合不同妇女人群需求,且兼具健康益处的避孕药,仍然是我国当前新型避孕药研究的重点问题之一。随着新药物、新材料、新技术、新设备的不断出现、发展,为已有避孕药的研发及未来新型避孕药的开拓发展提供助力,最大程度地降低不同程度的意外怀孕率,提高妇女的生殖健康状况。
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  收稿日期:2020-05-27;修回日期:2020-06-16
  編辑/宋伟
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