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抗苗勒管激素在多囊卵巢综合征治疗中监测的临床意义

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  【摘 要】  目的 : 探讨多囊卵巢综合征(PCOS)患者在治疗前后抗苗勒管激素(AMH)与实验室指标、临床特征的相关性及AMH在治疗中的监测意义。方法 : 门诊收集符合2018年中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组制定的《多囊卵巢综合征的诊断》的PCOS患者共193例,排除导致高雄激素血症(HA)的其他疾病,将治疗前后主要实验室指标及临床特征HA、胰岛素抵抗(IR)、肥胖、卵巢多囊样改变(PCOM)等进行比较,分析AMH与相关观察指标的相关性,并探讨AMH在PCOS治疗中的监测作用。结果 : 1)除体质量指数(BMI)、卵泡刺激素(FSH)、17α-羟孕酮(17α-OHP)、雌二醇(E2)外,其余相关观察指标如腰臀比(WHR)、卵巢体积、PCOM、内膜厚度、多毛症状、痤疮症状及内分泌指标[黄体生成素(LH)、LH/FSH、睾酮(T)、泌乳素(PRL)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)]在治疗前后的差异均有统计学意义(P<0.05),并且均呈现出在治疗后下降的趋势。2)治疗后AMH水平较治疗前AMH水平具有显著下降趋势(P<0.01)。3)PCOS患者治疗前后AMH水平与LH、LH/FSH、T、卵巢体积、PCOM、内膜厚度、多毛症状、FGB均有相关性(P<0.05)。结论 : AMH水平与PCOS患者内分泌系统异常及卵巢排卵障碍密切相关,AMH水平为临床诊断和治疗PCOS提供了重要参考,尤其是超声对PCOM评价不明确的病例,通过监测患者的AMH水平,有助于临床医师对PCOS患者进行疗效评估。
  【关键词】  抗苗勒管激素;多囊卵巢综合征;高雄激素血症;胰岛素抵抗;卵巢多囊样改变
  多囊卵巢综合征是育龄期女性最常见的生殖内分泌异常和代谢性紊乱性疾病,同时也是导致女性不孕症的主要病因之一,发病率占育龄期女性约6%。PCOS是一个复杂的异质性疾病,其发病机制不明,与遗传、环境等多种因素有关,一直是医学领域研究的热点和难点。女性AMH的合成来源于卵泡发育早期阶段的卵泡颗粒细胞,并且对卵泡的发育和募集起着抑制作用可导致排卵障碍。AMH表达主要与年龄相关,并不受月经周期、激素类避孕药和怀孕的影响。本研究旨在观察AMH在PCOS治疗中与其主要临床特征及相关实验室指标之间的联系,为PCOS的治疗效果提供有效的评估指标。
   1 资料与方法
  1.1 研究对象
  收集2018年6月至2019年8月在石河子大学第一附属医院妇科门诊就诊的18~35岁的PCOS患者193例为研究对象。患者年龄为18~35岁,平均年龄(25.44±0.33)岁。PCOS患者诊断参照2018年中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组制定的《多囊卵巢综合征的诊断》。
  1.2 资料收集
  临床一般情况和特征:BMI、WHR、年龄、婚育史、月经史、HA症状包括多毛和(或)痤疮(按照中华医学会妇产科学分会推荐的标准)、既往史、家族史;超声监测:所有受试者于治疗前后其月经期的2~4d行腔内超声;实验室指标测定:所有受试者于治疗前后其月经期来潮的第2~4d早晨空腹(禁食至少12h)经肘静脉采血。检测项目:LH、FSH、LH/ FSH、17α-OH、PRL、T、E2、AMH、FPG、FINS、HOMA-IR (HOMA-IR=FBG×FIN/22.5≥2.69)。
  1.3 统计学方法
  采用SPSS 24.0(IBM)软件对数据进行分析,所有的数据行正态性及方差齐性检验,所有数据均符合正态分布,正态分布资料使用t检验分析,单因素 相关分析采用Spearman。
   2 结果
  2.1 PCOS患者治療前后实验室相关指标比较
  除BMI、FSH、17α-OHP、E2外,其余相关观察指标如WHR、卵巢体积、PCOM、内膜厚度、多毛症状、痤疮症状及内分泌指标(LH、LH/FSH、T、PRL、FBG、FINS、HOMA-IR)在治疗前后的差异均有统计学意义(P<0.05),并且均呈现出在治疗后下降的趋势。详见表1。
  2.2 PCOS患者治疗前后AMH水平比较
  治疗后AMH水平较治疗前AMH水平具有显著下降趋势(P<0.01)。详见表1。
  2.3 PCOS患者治疗前后实验室指标与AMH水平的相关性分析
  PCOS患者治疗前后AMH水平与LH、LH/FSH、T、FBG、卵巢体积、PCOM、内膜厚度、多毛症状均有相关性(P<0.05)。详见表2。
   3 讨论
  目前,已有许多研究表明AMH水平与PCOS患者的治疗效果密切相关,并可以进一步预测PCOS患者治疗效果。Yang等[1]对PCOS患者进行24个月的二甲双胍治疗后,发现患者临床症状有所改善,其AMH水平也明显下降。Hendriks等[2]研究发现PCOS患者经过腹腔镜激光消融手术之后,其AMH水平呈持续降低状态。这与本研究结果相一致,本研究结果提示,治疗后AMH水平较治疗前AMH水平呈显著下降趋势(P<0.01)。这可能是由于PCOS患者的特点之一就是各生长阶段卵泡数量的增加,尤其是窦前卵泡及小窦卵泡(直径≤4mm),其颗粒细胞表达大量的AMH,这直接提示了初级卵泡的增多,PCOS患者经过治疗后卵巢排卵障碍明显改善后,AMH水平相较于超声能更早提示PCOS的治疗效果。
  从本研究中发现,PCOS患者其一般情况如WHR、痤疮症状、多毛症状,内分泌指标如LH、T、LH/FSH,代谢指标如FBG、FINS、HOMA-IR,超声检测指标如卵巢体积、PCOM、内膜厚度,以及AMH水平在治疗前后的差异均有统计学意义(P<0.05),并且均呈现出在治疗后下降的趋势,这与多数研究报道基本一致。AMH水平在不同的临床特征分析中发现存在显著性差异,并且其水平的下降与雄激素水平降低、卵巢排卵功能障碍改善有关。但在糖代谢方面未见明显相关,治疗前后的FINS、HOMA-IR程度与AMH的水平前后没有统计学差异(P>0.05),而治疗前后的T、LH、LH/FSH与AMH的水平显著相关(P<0.01)。这可能说明外周血AMH水平的异常能更加体现出PCOS患者雄激素代谢紊乱及卵巢排卵功能障碍,与糖代谢关系尚有待进一步研究加以证实,但许多研究也认为AMH水平与糖代谢水平的异常密切相关。目前对AMH与BMI的关系存在许多争议,Nilsson等[3]研究发现PCOS患者的血清AMH水平与BMI呈明显正相关,减肥成功者AMH水平显著下降。Albu等[4]研究也有相同结论,尤其是在35岁以下、体质量正常或者轻度肥胖、卵巢储备正常的PCOS患者中,但过度肥胖对AMH血清水平反而有负面影响。而Lefebvre等[5]发现AMH与BMI之间存在微弱但显著的负相关。还有更多研究提示两者之间并无相关性。这与本研究的观察结果相同,本研究表明BMI、WHR与AMH水平均无相关性,这可能与样本量有限有关。因此,在未来的研究中需要扩大样本数据,排除其他干扰因素,进一步深入探究PCOS患者的糖脂代谢异常。   本研究结果显示,治疗前后LH、LH/FSH、T、FBG、卵巢体积、PCOM、多毛症状与AMH水平呈现显著相关性 (P<0.01)。更进一步说明,内分泌代谢紊乱及卵巢排卵功能障碍与血清AMH水平密切相关。相关的基础研究表明[6],PCOS患者的HA状态刺激大量的初级卵泡聚集,初级卵泡产生大量AMH,高水平AMH能够抑制CYP19芳香化酶活性,使得雄激素向雌激素转化减少,在优势卵泡选择阶段,高浓度雄激素环境又抑制卵泡的发育、成熟,两者同时使优势卵泡形成受阻,进一步导致卵巢排卵障碍,并因缺少孕激素,对下丘脑-垂体-卵巢轴无法产生负反馈调节,促性腺激素释放激素(GnRH)持续高频率释放,促使LH水平进一步升高,卵泡膜细胞分泌更多的雄激素,恶性循環维持了PCOS患者的HA状态。此外还有报道称,AMH或许在下丘脑-垂体-卵巢轴中通过直接激活GnRH的神经内分泌发挥重要作用,这可能给PCOS不孕症患者带来福音,由于卵巢过度刺激综合征(OHSS)在PCOS患者中发生率较高,AMH水平未来可以作为预测OHSS的理想指标,提高PCOS不孕症患者的妊娠成功率。
  综上所述,AMH可能作为PCOS治疗过程中的一个监测指标,特别是超声对PCOM评价不明确的病例。AMH与LH、T、LH/FSH等这些标志物联合检测可以提高对PCOS患者治疗诊断的特异性和敏感性,并用于PCOS患者的风险预测和分层,为临床医师提供准确的治疗指导,及时调整治疗方案,进一步改善PCOS患者的预后。
  参考文献
  [1]  Yang P K,Hsu C Y,Chen M J,et al.The efficacy of 24-month metformin for improving menses,hormones,and metabolic profiles in polycystic ovary syndrome[J].The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2018,103(03):890-899.
  [2] Hendriks M L,Knig T,Korsen T,et al.Short-term changes in hormonal profiles after laparoscopic ovarian laser evaporation compared with diagnostic laparoscopy for PCOS[J].Human Reproduction,2014,29(11):2544-2552.
  [3] Nilsson-Condori E,Hedenbro J L,Thurin-Kjellberg A,et al.Impact of diet and bariatric surgery on anti-Müllerian hormone levels[J].Human Reproduction,2018,33(04):690-693.
  [4] Albu D,Albu A.The relationship between anti-Müllerian hormone serum level and body mass index in a large cohort of infertile patients[J].Endocrine,2019,63(01):157-163.
  [5] Lefebvre T,Dumont A,Pigny P,et al.Effect of obesity and its related metabolic factors on serum anti-Müllerian hormone concentrations in women with and without polycystic ovaries[J].Reproductive Biomedicine Online,2017,35(03):325-330.
  [6] Rosenfield R L,Ehrmann D A.The pathogenesis of polycystic ovary syndrome(PCOS):the hypothesis of PCOS as functional ovarian hyperandrogenism revisited[J].Endocrine Reviews,2016,37(05):467-520.
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