雷公藤多苷联合甲氨蝶呤对强直性脊柱炎的疗效观察
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作者:王巧灵 孙枚 王丹彤 余艳琴 张晓雪
摘要 目的：分析雷公藤多苷合甲氨蝶呤对强直性脊柱炎的疗效。方法：选取2019年12月至2021年10月内蒙古包钢医院收治的强直性脊柱炎患者103例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（n=45）和观察组（n=58），对照组给予口服甲氨蝶呤片治疗，观察组在对照组基础上联合雷公藤多苷治疗。比较2组患者临床疗效、晨僵时间、胸廓扩张范围、关节疼痛评分、红细胞沉降率（ESR）、血清超氧化物歧化酶（SOD）、Ⅰ-型胶原蛋白C末端多肽（CTX-Ⅰ）、血清C反应蛋白（CRP）、血小板计数（PLT）、血小板压积（PCT），以及不良反应发生情况。结果：治疗后，观察组总有效率高于对照组（P<0.05）;观察组晨僵时间短于对照组，胸廓扩张范围大于对照组，关节疼痛评分低于对照组（均P<0.05）;2组ESR、CRP水平均降低，且观察组低于对照组（均P<0.05）;2组血清CTX-Ⅰ水平降低，SOD水平较升高，且观察组优于对照组（均P<0.05）;2组PLT、PCT水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（均P<0.05）;观察组药物不良反应（15.52%）与对照组不良反应（22.22%）总发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论：雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗治疗强直性脊柱炎的临床疗效显著，联合用药对减轻机体炎症反应，改善临床症状，缓解病情进展安全有效。
关键词 雷公藤多苷;甲氨蝶呤;强直性脊柱炎;血清炎症;不良反应;骨代谢;关节疼痛;疗效
Effect of Tripterygium wilfordii Glycosides Combined with Methotrexate on Ankylosing Spondylitis
WANG Qiaoling1，SUN Mei1，WANG Dantong1，YU Yanqin2，ZHANG Xiaoxue3
（1 Department of Immunology，Baogang Hospital，Baotou 014010，China; 2 Department of Scientific Research，the First Affiliated Hospital of Baotou Medical College，Baotou 014017，China; 3 Department of Nephrology，The Fourth Hospital of Baotou，Baotou 014030，China）
Abstract Objective：To analyze the effect of Tripterygium wilfordii polyglycosides（TWP） combined with methotrexate on ankylosing spondylitis.Methods：A total of 103 ankylosing spondylitis patients who were treated in Baogang Hospital from December 2019 to October 2021 were randomized into the experimental group（n=58） and control group（n=45） with the random number table method.The control group was given Methotrexate Tablets（oral），and the experimental group Methotrexate Tablets（oral） and TWP.The clinical efficacy，duration of morning stiffness，chest expansion，joint pain score，erythrocyte sedimentation rate（ESR），serum superoxide dismutase（SOD），C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen（CTX-Ⅰ），serum C-reactive protein（CRP），platelet count（PLT），platelet hematocrit（PCT），and adverse reactions were recorded.Results：After treatment，the total effective rate of the experimental group was higher than that of the control group（P<0.05）.The duration of morning stiffness in the experimental group was shorter than that in the control group（P<0.05） and chest expansion was larger than that in the control group（P<0.05）.Moreover，the joint pain score was lower than that in the control group（P<0.05）.After treatment，levels of ESR and CRP were lower than those before treatment in both groups（P<0.05） and lower in the experimental group than in the control group（P<0.05）.Serum CTX-Ⅰ level was decreased and SOD level was increased in the two groups（P<0.05），particularly the experimental group which showed significant difference from the control group（P<0.05）.Levels of PLT and PCT were lower than those before treatment in both groups（P<0.05） and lower in the experimental group than in the control group（P<0.05）.The total incidence of adverse drug reactions in the experimental group（15.52%） was insignificantly different from that in the control group（22.22%）（P>0.05）.Conclusion：The combination of TWP and methotrexate shows remarkable efficacy on ankylosing spondylitis，which alleviates the inflammatory response and clinical symptoms and delays the progression of the disease.
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Keywords Tripterygium wilfordii polyglycosides; Methotrexate; Ankylosing spondylitis; Serum inflammation; Adverse reactions; Bone metabolism; Joint pain; Curative effect
中图分类号：R593文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.17.019
强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一种以影响骶髂关节和脊柱为主的慢性炎症性全身性疾病，主要表现为炎性腰背痛，随病程进展逐渐出现脊柱骨侵蚀和新骨形成，导致功能受限，严重影响生命质量[1]。AS的早中期主要以病理性成骨和炎症反应为主，但在AS后期，附着点发生病理骨化，导致“骨瘫痪”，而松质骨存在骨质疏松症，表现为“骨痿”现象[2]。目前，在现代医学治疗中，AS尚无根治方法，多采用生物制剂、非甾体抗炎药、糖皮质激素等药物治疗，但部分患者长期治疗后不良反应明显，耐药较强，若治疗后病情仍未得到有效控制，一旦恶化可能导致终身残疾[3-4]。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）具有抑制免疫细胞增殖、复制和抗炎作用，而雷公藤多苷在血液循环调节、抗炎、消肿等方面效果理想，二者联合使用对改善强直性脊柱炎的临床症状有重大意义[5-6]。本研究就雷公藤多苷联合甲氨蝶在强直性脊柱炎中的应用效果进行分析。
1 资料与方法
1.1 一般材料 选取2019年12月至2021年10月内蒙古包钢医院收治的强直性脊柱炎患者103例作为研究对象，按照S机数字表法分为对照组（n=45）和观察组（n=58），对照组中男34例，女11例，年龄20～65岁，平均年龄（37.15±8.87）岁，病程1～8年，平均病程（4.05±1.07）年。观察组中男42例，女16例，年龄23～68岁，平均年龄（38.57±9.02）岁，病程1～7年，平均病程（4.13±1.25）年。2组患者一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经内蒙古包钢医院医学伦理委员会审批通过（伦理审批号：L2018-198）。
1.2 诊断标准 本研究的强直性脊柱炎诊断标准参照《强直性脊柱炎诊断及治疗指南》和《中药新药临床研究指导原则》中强直性脊柱炎肾虚络阻证有关诊断标准制定[7-8]。1）临床表现：a.腰痛、僵硬在3个月以上，活动后症状改善，休息无改善;b.腰椎屈曲、侧弯活动受限;c.胸廓活动度低于相应年龄、性别的正常人群。2）X线片影像学表现：双侧骶髂关节炎大于或等于2级或单侧骶髂关节炎3级或4级。符合以上X线影像学表现和1项以上临床表现即可诊断。
1.3 纳入标准 1）符合中西医诊断标准，年龄20～68岁;2）就诊时病情处于活动期，AS活动指数≥4;3）近3个月未服用肾上腺皮质激素、甲氨蝶呤、雷公藤多苷等药物;4）近3年内无妊娠计划。5）患者知情同意。
1.4 排除标准 1）合并严重心、脑、肝、肾和造血系统疾病;2）合并类风湿性关节炎、红斑狼疮等其他风湿性疾病或关节严重畸形者;3）严重营养不良、妊娠期、哺乳期妇女;4）药物过敏者。
1.5 脱落与剔除标准 1）对药物不耐受，中途退出研究者;2）依从性差，未按要求服药或乱服药;3）临床资料不完整或丢失者。
1.6 治疗方法 对照组患者给予甲氨蝶呤片（湖南正清制药集团股份有限公司，国药准字H19983205）治疗，15 mg/次，1次/周。观察组在对照组基础上联合雷公藤多苷（湖南千金协力药业有限公司，国药准字Z43020138）治疗，雷公藤多苷口服20 mg/次，3次/d，甲氨蝶呤片用法用量同对照组。在治疗过程中，嘱咐2组患者保持适宜的情绪，生活规律，戒除生冷刺激食物，保持正确的站立坐姿，适当运动。所有患者治疗3个月。
1.7 观察指标 1）观察2组治疗后的临床疗效。2）比较治疗前后晨僵时间、胸廓扩张范围以及关节疼痛评分。于治疗前后，采用视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）评估2组患者关节疼痛程度[9]，分值为0～10分，0分表示无痛，10分表示剧痛，患者根据自身情况确定分值。胸廓扩张度为直立时深吸气和深呼气的第4肋间隙的胸围差。3）血清指标检测。于治疗前后取清晨空腹静脉血4 mL，以3 000 r/min，离心半径15 cm离心10 min，分离血清后用魏氏法测红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）水平;酶联免疫吸附试验法测Ⅰ-型胶原蛋白C末端多肽（C-terminal Telopeptides of Collagen Type Ⅰ，CTX-Ⅰ）和C反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）水平，黄嘌呤氧化酶比色法测超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）水平，血小板参数采用酶联免疫吸附试验法测血小板计数（Platelet，PLT）、血小板压积（Plateletcrit，PCT）。4）治疗过程中，观察药物不良反应的发生情况。
1.8 疗效判定标准 显效：临床症状消失，炎症指标恢复正常，活动能力明显改善。有效：临床症状缓解，炎症指标降低，活动能力提高。无效：临床症状及炎症指标无变化或加重，活动能力未改善[8]。
1.9 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验;计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患者临床疗效比较 治疗后观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
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2.2 2组患者晨僵时间、胸廓扩张范围以及关节疼痛评分比较 治疗后，观察组患者晨僵时间为（13.57±2.03）min，胸廓扩张范围为（3.89±0.81）cm，关节疼痛评分为（2.65±0.38）分。对照组患者晨僵时间为（15.21±2.16）min，胸廓扩张范围为（3.37±0.72）cm，关节疼痛评分为（2.97±0.45）分，观察组症状改善程度优于对照组（均P<0.05）。见表2。
2.3 2组患者ESR、CRP、CTX-Ⅰ、SOD水平比较 治疗后，对照组血清ESR、CRP水平分别为（26.31±5.55）mm/h、（12.25±2.12）mg/L;观察组血清ESR、CRP水平为（20.34±5.42）mm/h、（10.38±2.08）mg/L;对照组血清CTX-Ⅰ、SOD水平分别为（1.21±0.22）ng/mL、（141.23±27.53）U/mL;观察组血清CTX-Ⅰ、SOD水平为（1.00±0.17）ng/mL、（153.88±28.64）U/mL，上述指标组间比较差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表3。
2.4 2组患者血小板参数比较 治疗前，2组PLT、PCT水平比较差异无统计学意义;治疗后，2组PLT、PCT水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（均P<0.05）。见表4。
2.5 药物不良反应情况比较 观察组药物不良反应发生率为15.52%;对照组药物不良反应发生率为17.78%，2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。
3 讨论
AS属于中医“痹证”的范畴，是一种慢性炎症性疾病，其病变主要累及中轴关节，也可侵犯内脏和外周关节，导致关节疼痛、晨僵、疲劳等，中医认为该病的发病机制主要是肾督亏虚而阳气不足，或寒湿外邪侵害肾督所致[10-11]。据相关研究显示，该病具有极强的潜在破坏性，终末期可影响脊柱关节功能，严重影响患者生命质量，由于病情不同，药物治疗效果和预后也不同，因此目前尚无明确的治疗方案[12-13]。目前主要以缓解症状，控制病情，指导患者保持最佳姿势，避免骨畸形为主[14-15]。
甲氨蝶呤可抑制炎症介质释放及嘌呤合成，是最早用于治疗类风湿性关节炎的药物，对改善骨质破坏，缓解风湿病的进程具有显著效果，但甲氨蝶呤易使患者出现胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应，使得临床效果不能达到患者满意[16]。雷公藤系卫矛科雷公藤属植物，是抗风湿的天然植物药，主要作用是清热解毒，有除湿祛风、活血解毒、止痛消肿、舒筋通络之功效，在促进关节组织微循环，增强血流动力学水平，抗炎及免疫抑制方面效果显著，能进一步促进患者关节功能的改善[17]。本研究显示，治疗后2组晨僵时间、关节疼痛评分、胸廓扩张范围均明显改善，但观察组晨僵时间短于对照组，胸廓扩张范围大于对照组，关节疼痛评分低于对照组（均P<0.05），说明甲氨蝶呤治疗强直性脊柱炎可缓解患者痛感，缩短晨僵时间，而甲氨蝶呤联合雷公藤多苷不但能有效缓解患者关节疼痛，还能减少患者晨僵时间，对腰脊活动受限也有较好的改善作用。同时观察组总有效率89.66%，高于对照组总有效率71.11%（P<0.05），提示联合用药相较单药治疗效果更为显著。
CRP、ESR是AS活动期公认敏感指标，其水平升高则说明炎症反应处于活动期，骨和软骨破坏明显，纤维化趋向加速，病情进一步加重;另外SOD具有清除体内自由基，抗炎症、抗感染以及抑制脂质过氧化作用[18]。CTX-Ⅰ是骨吸收的敏感指标，能直接反映成骨吸收情况[19-20]。通过对上述血清指标的检测均可有效判断病情。本研究显示，治疗后2组ESR、CRP水平均降低，且观察组更低（P<0.05）;血清CTX-Ⅰ水平降低，SOD水平升高，且观察组优于对照组（P<0.05），提示雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗可清除氧自由基，减轻炎症反应，改善骨代谢。血小板增多可激活大量趋化因子和血小板活化因子，招募单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞与血小板聚集、黏附，使机体产生炎症反应，引起轴向关节、肌腱、韧带和骨附着点的纤维化和软骨骨化，最终导致关节僵硬、功能障碍。其中PLT反映外周血血小板形成和衰亡的犹，PCT反映单位体积血小板体积占全血的百分比，也是血小板功能的重要指标[19-20]。本研究结果显示，在AS活动期，PCT和PLT异常升高，治疗后，PLT和PCT水平降低，观察组低于对照组。其可能的原因为雷公藤多苷联合甲氨蝶呤能促进血小板水平下降，改善血液渗透性，这在一定程度可能与其抑制炎症反应有关。本研究结果还发现观察组药物不良反应与对照组药物不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。说明联合用药不会增加不良反应，安全可靠。
综上所述，雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗强直性脊柱炎近期疗效显著，可减轻机体炎症反应，改善临床症状、缓解病情进展，安全有效。但仍需要需要更大样本、更长周期的随机对照研究来进一步明确疗效。
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（2022-04-26收稿 本文编辑：芮莉莉）
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