基于化学动力学疗法的联合治疗在肿瘤中的研究进展
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作者:康瑞芳， 田启威， 杨仕平
摘 要： 由于肿瘤微环境（TME）的复杂性，单一的治疗策略难以有效地消除肿瘤，因此需要多种方法以克服单一治疗策略的缺陷.化学动力学疗法（CDT）是一种新兴的癌症治疗策略，通过芬顿或类芬顿反应，将内源性过氧化氢（H2O2）转化为羟基自由基（・OH）杀死癌细胞.该治疗方法因其侵袭性小、肿瘤特异性高而受到广泛研究.但是，温和的酸性pH值、低H2O2含量，以及TME中过表达的还原物质严重抑制了CDT效率.因此，基于CDT的联合治疗策略得到了广泛的发展.文章对近年来CDT联合治疗策略进行了概述，并对其进行了展望.
关键词： 化学动力学疗法（CDT）； 肿瘤微环境（TME）； 芬顿/类芬顿反应； 联合治疗
中图分类号： O 614.121 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）05-0650-08
Research progress of combination therapy based on chemodynamic therapy in tumor
KANG Ruifang1， TIAN Qiwei1，2， YANG Shiping1*
（1.College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China； 2.Shanghai Key Laboratory of Molecular Imaging， Shanghai University of Medicine and Health Sciences， Shanghai 201318， China）
Abstract： Due to the complexity of tumor microenvironment（TME）， a single treatment strategy is difficult to effectively eliminate tumors， so a variety of methods are needed to overcome the shortcomings of a single treatment strategy. Chemo-dynamic therapy（CDT） is a new cancer treatment strategy， which converts endogenous hydrogen peroxide （H2O2） into hydroxyl radical （・OH） to kill cancer cells through Fenton or Fenton-like reactions. This treatment has been widely studied because of its low invasiveness and high tumor specificity. However， mild acidic pH value， low H2O2 content and over-expressed reducing substances in TME seriously inhibited the efficiency of CDT. Therefore， the combination therapy strategy based on CDT has been widely developed. This review summarizes and looks forward to the combination therapy strategy of CDT in recent years.
Key words： chemodynamic therapy（CDT）； tumor microenvironment（TME）； Fenton/Fenton-like reactions； combination therapy
0 引 言
目前，癌Y是全球第二大死因，严重威胁了人类的生命和健康［1］.由于肿瘤独特的病理生理学特征和可预测的耐药性，常规的癌症疗法，如化学疗法（CT）、放射疗法和免疫疗法在彻底根除肿瘤细胞方面并不成功［2］.因此，需要开发不同的策略，以改进这些传统的治疗方法，提高治疗的效率，还可以减少治疗的副作用［3］.
化学动力学疗法（CDT）是一种新兴的治疗方法，通过肿瘤微环境（TME）激活的芬顿或类芬顿反应，将内源性过氧化氢（H2O2）转化为羟基自由基（・OH），以杀死癌细胞.它不仅突破了光触发疗法的穿透深度不够深的缺点，而且还提供了将化学方法与癌症治疗联系起来的更多可能性［4］.由于体内温和的酸性pH值、低H2O2含量，以及TME中过表达的还原物质严重抑制了CDT效率，近几年基于CDT的联合治疗策略得到了广泛的发展.以CDT为基础的联合治疗是指CDT协同其他癌症治疗方法，例如光热疗法（PTT）、CT、声动力疗法（SDT）、饥饿疗法和光动力疗法（PDT），产生抗癌作用.这种联合疗法可以降低个体药物相关毒性，显著提高治疗效率［5］.本文作者首先介绍了TME，然后提出CDT所面临的问题，接着再介绍基于CDT的联合治疗策略.
1 TME
肿瘤的发生是一个复杂而动态的过程，涉及不同的细胞和非细胞元素组成的TME［6］.TME由癌细胞和非癌细胞、细胞外基质、可溶性因子和血管形成.细胞、基质、可溶性因子和血管之间的相互作用产生了这种复杂的异质微环境.TME在代谢上对肿瘤生长可能有益或无益，对肿瘤细胞产生的有效免疫反应也可能有利或不利，甚至可能有利于劫持免疫系统以促进肿瘤生长的条件［7］.
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TME 组成复杂、性质独特，与肿瘤细胞的生长、侵袭和转移密切相关.TME具有特殊的生理特征，例如缺氧，谷胱甘肽（GSH）和H2O2的过度表达，以及温和的酸性.改变TME的氧化还原平衡和增加氧化应激可以相应地提高肿瘤治疗的功效［8］.
2 CDT
ZHANG等［9］于2016年首次提出CDT是一种新的癌症治疗策略，定义为使用芬顿或类芬顿反应在肿瘤区域产生・OH的治疗.如图1所示，合成了一种非晶态铁纳米粒子（AFeNPs），利用TME中温和的酸性和过量产生的H2O2，AFeNPs可通过在肿瘤中诱导芬顿反应来用于癌症治疗.AFeNPs的电离使肿瘤按需释放亚铁离子，随后H2O2歧化导致高效的・OH生成.在AFeNPs存在的情况下，内源性反应刺激了・OH的产生，使高度特异性的癌症治疗成为可能，而不需要外部能量的输入.CDT由TME中的内源性化学能触发，与其他治疗方式相比，CDT具有肿瘤特异性、选择性高、全身副作用少、无需外部刺激等显著优势.然而，温和的酸性pH值、低H2O2含量，以及TME中过表达的还原物质严重抑制CDT效率［10］，这些局限性使单纯的CDT难以完全消除恶性肿瘤.
3 基于CDT的联合治疗
虽然已经提出了各种策略来改善CDT的性能，比如降低TME的pH值，减少GSH的水平，增加H2O2的水平［11-13］，但其局限性仍然很难达到令人满意的治疗效果，因此CDT目前仍是一种辅助治疗.CDT与其他治疗方法联合使用可产生明显的协同作用，增强CDT的杀伤作用，减少CDT药物的副作用.目前，CDT/PTT、CDT/PDT、CDT/CT、CDT/饥饿疗法和CDT/SDT等多种肿瘤联合治疗方法被广泛报道，取得了满意的治疗效果［5］.
3.1 CDT/PTT
PTT是一种有效的肿瘤消融治疗方法，是在近红外（NIR）激光照射下，利用光热剂产生热疗，热疗不仅能对癌细胞造成损伤，还能通过加速类芬顿反应促进活性氧（ROS）的产生，从而实现CDT/PTT协同作用［14］.因此，开发具有光热效应的CDT试剂具有十分重要的意义.LIU等［15］提出了一种容易合成的碳化钼（Mo2C）衍生的多金属氧酸盐（POM）作为PTT/CDT双试剂，如图2所示.获得的POM簇在温和的酸度下自组装，导致近红外二区（NIR-Ⅱ）吸收增强（1 060 nm），并通过增强的通透性和保留效应（EPR）在肿瘤中积累.与常用的近红外一区（NIR-Ⅰ）（808 nm）相比，NIR-Ⅱ为深部肿瘤治疗提供了更好的组织穿透性.值得注意的是，当五价钼（Mo5+）氧化为六价钼（Mo6+）Mo6+，导致大量有毒的单线态氧（1O2）的产生，这可能是Russell机制的作用.此外，CDT过程通过光热转换加强，并由GSH耗竭维持.在体内NIR-Ⅱ光声成像的引导下，PTT/CDT联合治疗在肿瘤切除和预防肿瘤复发方面具有良好的疗效.
基于此，CDT与PTT结合可以产生显著的协同作用，这可能是由于温度的升高提高了芬D/类芬顿反应的催化效率，从而提高了对恶性肿瘤的治疗效果.
3.2 CDT/PDT
PDT利用光敏剂将光的能量传递给周围的分子氧（O2），产生有毒的ROS，特别是1O2，导致细胞膜通透性增加，进而干扰细胞的正常功能.但由于肿瘤组织缺氧和光穿透受限，PDT在一定程度上表现出治疗不足.因此，将PDT与CDT结合起来是非常有必要的［16-18］.CDT可以将肿瘤内源性H2O2转化为毒性 ・OH，摧毁肿瘤细胞，从而在一定程度上弥补了PDT依赖O2的局限性.
LEI等［19］报告了一种结合PDT/CDT的卟啉-二茂铁（TNCF）治疗剂，如图3所示.根据芬顿反应，二茂铁（FC）与H2O2反应生成・OH，可以有效杀伤肿瘤细胞.然而，肿瘤细胞内的GSH会消耗・OH，从而抑制CDT.此外，5-（4-氨基苯基）-10，15，20-三苯基卟啉（TPP-NH2）的PDT产生的1O2会降低GSH的水平，显示出协同治疗的效果.获得的TNCF可被细胞很好地内化，并在体内消耗GSH，从而提高CDT的有效性.
3.3 CDT/CT
CT是癌症治疗中最广泛使用的方法之一［20］.然而，CT对人体的潜在毒副作用仍然不容忽视［21］.CDT与CT联合使用具有显著的协同作用，不仅可以减少药物的副作用，而且可以缓解肿瘤缺氧环境，提高CDT效率［22］.GAO等［23］设计了一种钴基金属-有机框架（ZIF-67）内负载阿霉素（DOX）和过氧化钙（CaO2）的纳米催化药物（CaO2@DOX@ZIF-67），其合成过程和在肿瘤细胞中增强联合CDT/CT的示意图如图4所示.首先用PEG-200作为溶剂和模板制备氧化钙纳米颗粒.然后通过DOX与Ca的配位作用将DOX包覆在CaO2表面形成CaO2@DOX.为了进一步隔离和保护CaO2@DOX免受外界水的影响，最后采用原位合成方法在CaO2@DOX表面构建了ZIF-67.这就产生了pH响应纳米催化药物CaO2@DOX@ZIF-67.最外层的ZIF-67层由于其对pH的敏感性，在肿瘤的酸性环境中会被分解，导致Co2+和DOX的快速释放。同时，未受保护的CaO2会与水反应生成O2和H2O2.生成的H2O2会被Co2+离子进一步催化，通过类芬顿反应产生剧毒的・OH，而生成的O2会通过缓解肿瘤缺氧条件来提高DOX的功效.因此，该纳米催化药物为提高CT/CDT联合治疗的有效性提供了一种新的策略.
因此，CDT与CT联合使用具有显著的协同作用，可实现满意的治疗效果，具有广阔的应用前景.
3.4 CDT/SDT
SDT利用超声（US）激活声敏剂产生毒性ROS［24］，作为一种无创治疗方式，在疾病治疗中显示了巨大的潜力［25］.超声作为一种典型的无创辐射源，由于其组织衰减系数低，可以穿透到身体组织的深处，能量损失不明显［26］.更重要的是，它仅能在其焦点处激活声敏剂，具有较高的空间精度，从而保证了SDT即使在治疗深部组织肿瘤时的生物安全性［27］.因此，SDT与CDT联合应用可产生明显的协同作用，提高深部肿瘤的治疗效率.
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LEI等［28］采用高胤椒ㄖ票噶艘恢中滦偷纳敏剂――掺铁（Fe）的二硫化钒（VS2）纳米片，用于增强声动力治疗癌症，如图5所示.经聚乙二醇（PEG）修饰后，得到的Fe-VS2-PEG纳米片（Fe-VS2-PEG NSs），其具有良好的生物相容性.由于电子-空穴再结合时间的延长，Fe-VS2-PEG NSs的声动力效应大大增强.由于Fe的掺杂，这种Fe-VS2-PEG NSs同时具有良好的芬顿效应作用于CDT.此外，多价铁和钒元素可以通过SDT和CDT有效地消耗GSH来扩增ROS诱导的氧化应激.由于VS2具有高的近红外吸收和Fe掺杂诱导的磁共振（MR）对比，因此体内光声（PA）/MR多模态成像可以显示静脉注射后Fe-VS2-PEG NSs的肿瘤聚集.Fe-VS2-PEG NSs作为一种有效的声敏剂，具有良好的芬顿催化性能和较强的GSH消耗功能，可用于CDT/SDT联合治疗，在体外细胞实验和体内动物实验中均显示出良好的疗效。值得一提的是，大部分的Fe-VS2-PEG NSs可以逐渐降解并从体内清除，在体内没有明显的长期毒性.
3.5 CDT/饥饿疗法
肿瘤组织的过度生长离不开葡萄糖、氧气等大量营养物质所提供的能量.因此，切断这种连接是限制癌细胞持续增殖的有效手段，这种治疗称为细胞饥饿治疗［29］.D-葡萄糖是正常细胞和癌细胞最重要的能量来源之一，Warburg效应已经证明肿瘤细胞对其浓度的变化更为敏感.近年来的研究表明，通过葡萄糖氧化酶（Gox）消耗或切断D-葡萄糖的供应是一种较为有效的细胞饥饿治疗实现方法.Gox催化葡萄糖生成H2O2和葡萄糖酸，可用于加速芬顿反应进程［30］.此外，肿瘤中葡萄糖水平的升高有助于增加H2O2的选择性生成，从而减少对正常组织的非特异性氧化损伤［31］.值得注意的是，Gox和芬顿反应的完美结合成为一种很有前途的抗肿瘤策略，用于葡萄糖引发的饥饿治疗和CDT.
WANG等［32］通过共沉淀法将Gox封装在金属有机骨架材料ZIF-8中，ZIF-8为配位金属是Zn，配体是2-甲基咪唑的金属有机骨架材料，然后在其表面装饰二氧化锰（MnO2）纳米颗粒，如图6所示.为了进一步增强材料的生物性能，选择表面活性剂F127对材料表面进行改性，生成F127-MnO2-ZIF-8@Gox纳米复合材料.在肿瘤细胞中，MnO2纳米粒子首先与过表达的GSH反应生成二价锰离子（Mn2+），Mn2+引发类芬顿反应，催化H2O2生成・OH.同时，Gox能降解肿瘤细胞必需的营养物质D-葡萄糖，释放・OH的前体――H2O2和葡萄糖酸，导致癌细胞饥饿.体外实验测量进一步证明了MnO2修饰的ZIF-8@Gox具有显著的杀伤癌细胞的性能.将饥饿治疗与CDT结合，不仅切断了癌细胞的能量来源，而且在饥饿治疗过程中降低pH值，产生H2O2，有利于CDT，从而产生显著的协同效应.
4 结论与展望
传统的癌症治疗技术（如化学治疗）有很大的副作用，容易导致耐药性的出现，使癌症治疗失败.因此，探索和开发更有效、更简单的癌症治疗方法具有非常重要的研究意义和临床价值.CDT作为一种基于芬顿/类芬顿反应的新型肿瘤特异性治疗技术，具有高特异性和敏感性的临床转化潜力，引起了研究者们的广泛关注.本文作者系统总结了CDT/PTT、CDT/PDT、CDT/CT、CDT/饥饿治疗和CDT/SDT等多种抗肿瘤协同治疗策略，从而减少相关副作用，显著提高疗效.CDT纳米材料在不同生物医学领域的应用研究表明，这些纳米材料具有广阔的应用前景，并能进一步推动基于CDT的生物医学的临床转化.
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（任编辑：郁慧，冯珍珍）
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