基于多酚质量传递规律视角下的余甘子质量标准研究思路

来源:用户上传      作者:仇敏　谢慧娟　罗传红　李格菲　张定�摇》�三虎　黄浩洲　林俊芝

　　摘要 余甘子是我国西南地区特色药食同源品种。目前，余甘子质控标准国际上可参考的主要有《英国药典》《印度药典》《香港中药材标准》和《中华人民共和国药典》，主要以没食子酸和鞣花酸为评价指标。然而，作为余甘子重要药效物质基础的多酚（鞣质）在贮藏和加工过程中具有特殊的转化与传递规律。现有质量评价方法仅以没食子酸和鞣花酸作为评价指标，难以合理有效评价余甘子的质量。为此，本文基于余甘子多酚成分转化传递规律，结合余甘子应用现状及现有余甘子药典标准，对余甘子质量标准研究思路与制定进行探讨。
　　关键词 余甘子;质量标准;没食子酸;鞣花酸;质量传递规律
　　Research Ideas on Quality Standards of Phyllanthus emblica from the Perspective of Polyphenol Mass Transfer Law
　　QIU Min1，XIE Huijuan1，LUO Chuanhong1，LI Gefei1，ZHANG Dingkun1，FAN Sanhu2，HUANG Haozhou1，LIN Junzhi3
　　（1 State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources，School of Pharmacy/Institute of Innovative Industries，
　　Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611137，China; 2 Sichuan Huamei Pharmaceutical Co.，
　　Ltd.，Sanajon Pharmaceutical Group，Chengdu 610045，China; 3 TCM Regulating Metabolic Diseases Key Laboratory
　　of Sichuan Province，Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610072，China）
　　Abstract Phyllanthus emblica is a characteristic medicinal food species in southwest China.At present，the main international reference standards for P.emblica quality control are British Pharmacopoeia，Indian Pharmacopoeia，Hong Kong Standards for Chinese Medicinal Materials，and Pharmacopoeia of the People′s Republic of China，mainly based on gallic acid and ellagic acid as evaluation indicators.However，polyphenols（ellagitannins），which are the important medicinal substances in P.emblica，have special transformation and transmission rules during storage and processing.The existing quality evaluation methods only use gallic acid and ellagic acid as evaluation indexes，which are difficult to evaluate the quality of P.emblica reasonably and effectively.Therefore，this paper discussed the research ideas and development of P.emblica quality standards based on the mass transfer laws of P.emblica polyphenol components，combined with the current situation of P.emblica applications and existing standards of P.emblica in the pharmacopeia.
　　Keywords Phyllanthus emblica; Quality standard; Gallic acid; Ellagic acid; Mass transfer law
　　中D分类号：R282文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.19.004
　　
　　余甘子是大戟科叶下珠属落叶小乔木余甘子Phyllanthus emblica L.的成熟果实，是我国西南地区特色药食同源品种。具有清热凉血，消食健胃，生津止咳等功效。主要用于治疗血热血瘀、消化不良、腹胀、口干、咳嗽［1］。余甘子风味独特，初食苦涩，回味甘甜，富含维生素C、矿物质、微量元素、氨基酸等活性物质，营养丰富，保健功能显著，在降糖、调节血脂代谢、预防牙龈炎等方面作用突出［2］。目前，以余甘子入药的中成药近80种，相关专利（中国）超过3 000项［3］，在食品药品、保健品、化妆品等行业应用广泛，其经济、社会、生态多重价值及影响力逐年攀升。
　　多酚（鞣质）类成分是余甘子的主要活性成分，也是余甘子质控的重要指标，但余甘子中鞣质类成分化学性质并不稳定，易于发生水解氧化等反应，而没食子酸、鞣花酸等是其鞣质水解终产物之一［4］。由于余甘子多酚这种易于转化的特性，导致其在贮藏加工乃至检测过程中，以没食子酸为主的指标性成分含量不断变化。因此，2020年版《中华人民共和国药典》及各地方标准，以没食子酸含量为评控指标难以标准其质量，主要存在以下3个问题。首先，单以没食子酸缺乏特征性与专属性，如五倍子、拳参、蓝布正等均以此为含测指标。而没食子鞣质如柯里拉京等，具有较强生物活性［5］，却并未作规定。其次，没食子酸是水解鞣质中没食子鞣质的苷元，在加热条件下药材没食子酸增加。2020年版《中华人民共和国药典》以回流法制备供试品，会导致所测得的没食子酸含量明显偏高，难以准确评价药材质量。最后，余甘子中的没食子酸的含量限度值得商榷。余甘子药材中没食子酸的含量会随着贮藏加工逐步增加，但鞣质类活性成分含量随之降低［6］。因此，如何制定没食子酸含量限度，如何更加全面评价其质量，还需进一步探讨。为此，本文基于余甘子多酚质量传递规律，结合余甘子目前应用现状及现有余甘子各国各地方标准，对余甘子质量标准研究思路与制定进行探讨。

　　1 余甘子基源及资源分布
　　余甘子始d于晋代《南方草木状》［7］称庵摩勒，书中描述了余甘子植物具有“叶细似合昏”“花黄”“青黄果实似李”及“核圆作六七棱”的植物性状。在北魏时，有将余甘子和橄榄视为同物的现象，到明代《本草纲目（下册）》［8］载：“状如川楝子，味类橄榄”，并指出“橄榄形长尖，余甘形圆，稍有不同，叶形亦异，盖二物也。”，由此可知，余甘子和橄榄的植物形状和功用在明代已得到较明确的区分。清代《植物名实图考》［9］对余甘子枝叶和果实的描绘与P.emblica L.的性状特点吻合，由此确定余甘子药材基原为大戟科叶下珠属植物余甘子P.emblica L.的果实。
　　余甘子是常见的散生树种，适应性强，多种环境下均能生长，被誉为造林先锋树种［10］。余甘子在我国东南沿海及西南等地区广泛分布，野生资源主要分布在我国云南省、广西壮族自治区南部和西南部地区、贵州省南部和四川省西南部区域。其中，云南省是最主要的余甘子野生资源分布区域［11］。广西、广东、福建地区多栽培，其中福建全省的资源蕴藏量大约为23万亩［12］。
　　2 余甘子中主要活性成分
　　2.1 多酚类 余甘子含有多种酚类成分，鞣质类成分主要有诃黎勒酸、柯里拉京、诃子次酸和诃子酸等，酚酸类成分主要有没食子酸、邻苯三酚、没食子酸酯等。陈静等［13］采用流式细胞术研究发现，以诃黎勒酸和柯里拉京为主的鞣质能发挥抗肿瘤作用。诃黎勒酸能诱导视网膜母细胞瘤细胞的凋亡［14］。郭志英等［15］提出原诃子酸、柯里拉京、没食子酸、鞣花酸等成分具有良好的降血糖活性。范源等［16］通过临床试验和动物试验，证实没食子酸的降血脂功效。余甘子中多酚和黄酮类化合物能够对抗乙醇诱导的肝线粒体功能障碍以及酶和非酶抗氧化水平和肝结构的改变，发挥保肝作用［17］。见图1。
　　2.2 黄酮类 余甘子中含有多种黄酮类成分，主要有槲皮素、儿茶素、没食子儿茶素、芦丁、表儿茶素等。马美等［18］和吴登攀等［19］研究发现，余甘子的提取物、总黄酮均可抑制乳腺癌细胞的增殖。宋琳琳等［20］发现余甘子总黄酮对大鼠的佐剂性关节炎有一定的干预作用。孔秀娟等［21］通过建立小鼠肺部炎症病理模型，发现余甘子总黄酮具有较好地抑制甲型H1N1流感病毒的作用。见图1。
　　2.3 萜类及甾醇类 余甘子中含有多种萜类及甾醇类化合物，如叶绿素及其衍生物、β-谷甾醇等。曾煦欣等［22］通过研究小鼠的扭体和耳郭肿胀实验，结果显示具有抗炎镇痛作用的物质主要为没食子酸、槲皮素和β-谷甾醇。张玉洁［23］研究发现余甘子枝叶中异柯里拉京和羽扇豆醇对病毒抑制效果好。见图1。
　　2.4 多糖类 余甘子各器官皆含有多糖类化合物［24］。郑宝东和曾绍校［25］采用邻苯三酚自氧化法和DTNB比色法，发现余甘子多糖提取物具有抗氧化活性。曹莉莉等［26］采用比浊法发现，余甘子多糖具有抑菌活性及群体感应抑制活性。王锐［27］采用体外化学模型，研究表明余甘子多糖对α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶有抑制活性。见图1。
　　2.5 其他营养物质 余甘子果实中富含维生素C、矿物质硒及锌、钙等16种微量元素，18种氨基酸，具有提高血红蛋白的含量、降低耗氧量、抗氧化、抗疲劳等作用［28］。
　　3 余甘子干燥-贮存-提取过程中多酚（鞣质）的质量传递规律
　　多酚（鞣质）类成分是余甘子的主要活性成分，也是余甘子质控的重要指标。研究发现，不同批次、来源的余甘子化学指纹图谱相似度低，不同批次余甘子药材色谱图的相似度低，没食子酸和鞣花酸等指标性成分含量差异极大，往往高达数十倍（2.03～31.83 mg/g和4.34～39.39 mg/g）直接导致其药理活性差异显著［29-30］。不同的加工过程会使余甘子中没食子酸、鞣花酸、柯里拉京、诃黎勒酸差异明显［31］。如余甘子盐炙过程中不同加水量、盐比例及炮制温度对其成分含量影响明显［32］。研究发现，余甘子中鞣质类成分化学性质并不稳定，易于发生水解、氧化等反应，例如在加热过程中，诃黎勒酸中的酯键发生断裂，水解生成柯里拉京与诃子次酸，柯里拉京中酯键断裂后可水解形成鞣花酸、没食子酸与葡萄糖，而鞣花酸因低溶解度生成沉淀［33］。
　　余甘子质量差异的形成原因与影响因素可大致归纳为生物效应、微生物效应与热效应。不同的立地条件促使余甘子中多酚类成分含量差异明显，线状真菌、酵母、细菌等多种微生物分泌的单宁酶易使鞣质酯键断裂产生复杂的中间产物及小分子化合物。在余甘子干燥，炮制加工，贮藏等过程中伴随的大量加热过程，致使余甘子中的多酚成分的氧化、水解、聚合等反应持续进行，没食子酸、鞣花酸等小分子终产物含量不断变化。见图2。因此，仅以没食子酸为指标，难以准确有效评价其质量。
　　4 余甘子质量标准与炮制规范
　　4.1 余甘子质量标准比较分析 我国余甘子应用形式多样，《中华人民共和国药典》《香港中药材标准》《藏药标准》《广西壮族自治区壮药质量标准》所收载的为余甘子干燥果实，余甘子是少数民族习用药材，但藏药与壮药标准缺少了对余甘子质量的相关评价，只有《中华人民共和国药典》与《香港中药材标准》对余甘子指标成分进行了定性定量检测，测定指标分别为没食子酸、没食子酸与鞣花酸总量。福建与广东倾向于余甘子鲜用，关注了维生素C与鞣质的含量。《英国药典》与《印度药典》收载的余
　　甘子应用形式为余甘子的去核果肉，课题组前期实验发现，余甘子果核多酚类成分丰度以及抗氧化活性远小于果肉，建议将余甘子果肉与不去核果实分为2种商品规格［34］。英国与印度含量测定对鞣质总量进行了相关规定，现行余甘子标准含量测定皆是将鞣质类成分作为余甘子的指标成分。见表1。
　　4.2 各版各地方中药饮片炮制规范比较分析 经查阅《中华人民共和国药典》及各版各地方中药饮片炮制规范，《安徽省中药饮片炮制规范》中记载余甘子炮制方式为取原药材，除去杂质，筛去碎屑［35］。《重庆市中药饮片炮制规范及标准》中记载炮制方式为除去杂质，洗净，干燥［36］。《福建省中药饮片炮制规范》中记载药用部位为余甘子树皮，炮制方式为除去杂质，洗净，焖润，切丝，晒干［37］。《湖南省中药饮片炮制规范》中记载炮制方式为取原药材，除去杂质，干燥［38］。《四川省中药饮片炮制规范》中记载炮制方式为取余甘子鲜果，洗净，切成片状或块状，低温或真空干燥［39］。《甘肃省中药炮制规范》中记载炮制方式为取原药材，除去杂质，拣去腐烂变质者，筛去灰屑。如用于配制软膏剂时，要除去核［40］。《内蒙古蒙药饮片炮制规范》中记载炮制方式为取原药材，除去杂质，药用余甘子粉则取净余甘子，研细粉，过筛，即得［41］。各省市的余甘子炮制方法存在较大差异，炮制后余甘子的活性成分也明显不同，但在《中华人民共和国药典》以及各省市炮制规范中却并未对余甘子炮制工艺参数与炮制质量标准进行相关规定，余甘子炮制存在记载不一，且炮制标准缺失的问题等。

　　5 我国余甘子现行质量标准存在的问题及探讨
　　比较现行余甘子质量标准与药理研究可知，多酚（鞣质）类成分是余甘子最主要的活性成分与指标成分，但其在干燥、炮制、贮藏、提取过程等环节易发生水解、氧化、聚合等反应，没食子酸、鞣花酸等小分子终产物含量持续变化，现行标准仅对余甘子中的没食子酸进行测定存在问题。
　　5.1 含量测定指标有待商榷 2020版《中华人民共和国药典》中，余甘子含量检测项下规定余甘子按干燥品计算，没食子酸含量不得少于1.2%，这一指标的选择及限度值得商榷。没食子酸在富含鞣质的药材中普遍存在，如《中华人民共和国药典》中委陵菜、拳参、蓝布正等均以此为含量测定指标，单以没食子酸作为余甘子含量测定指标缺乏特征性与专属性，难以标准其品质。此外，余甘子中含有大量没食子鞣质，它们水解后能形成没食子酸，是没食子酸的持续来源。在余甘子中，没食子酸分子可分为游离没食子酸和形成鞣质部分的非游离没食子酸。不难发现，《中华人民共和国药典》及地方标准中，希望测定的是游离没食子酸，但不少地方标准要求余甘子饮片以鲜果切片冻干形式生产，此时没食子酸主要以非游离形式存在，其游离的没食子酸含量难以达到《中华人民共和国药典》等规定的1.2%要求。此外，依据《中华人民共和国药典》方法加热回流提取余甘子供试品制备过程中会导致没食子酸的含量偏高［4］。可见，《中华人民共和国药典》方法测得的没食子酸实际上包含了没食子鞣质所水解释放的没食子酸。因此，若想规避这一问题，只能在制备方法中尽量避免没食子鞣质的水解。
　　然而，仅仅测定余甘子中天然存在的没食子酸也存在不足之处。研究发现，除了在药材提取阶段，余甘子药材在贮藏过程中，受环境和微生物等因素的影响，鞣质类成分也会不断分解形成没食子酸。这意味着对于余甘子而言，无论何时，没食子酸的释放是持续进行的。现代药理研究发现，余甘子中的没食子鞣质也具有明确的药效与生物活性，具有抗氧化、抗菌、抗病毒与抗肿瘤等作用。因此，可以推断，余甘子的质量评价，还需要考虑还未水解成没食子酸的鞣质部分，即余甘子的质量评价应综合测定游离没食子酸和非游离没食子酸（可水解生成没食子酸的鞣质）。在《香港中药材标准》中，以没食子酸与鞣花酸作为质控指标，但鞣花酸同为水解鞣质中鞣花鞣质的苷元，也存在上述类似情况。因此，无论以没食子酸或鞣花酸作为余甘子的含测标准，都存在合理性不足的问题。
　　5.2 检测手段有待提高 目前，随着检测技术的快速发展，关于植物中没食子鞣质和没食子酸的定性定量及快速检测方法发展十分迅速。本文筛选出以下几种方法供参考，主要可分为水解法和光化学法等评价方法。水解法可参考同样以没食子酸为含量测定指标物质的多酚类药材五倍子。2020版《中华人民共和国药典》中五倍子的含量测定项下［1］，在供试品溶液制备过程中，指出采用强酸性环境下充分加热水解3.5 h后测定没食子酸含量，以此可测定出余甘子药材中总共可以释放出的没食子酸含量，即为游离没食子酸与非游离没食子酸的总量。运用甲醇短时间超声提取余甘子进行含量测定，可抑制鞣质的水解，较准确地测定出游离没食子酸的含量［4］，而非游离没食子酸为二者差值，此方法具有操作简单，准确度高，对操作人员和仪器设备要求相对较低等优点，适用于《中华人民共和国药典》方法检测。
　　水解法虽原理简单、可操作性强，但伴随着较长时间的前处理，难以实现快速检测的需求。没食子酰基是没食子鞣质与没食子酸共有结构，其具有邻苯三酚这一特征结构，该结构是识别并检测没食子酰基的关键。近年来，流动注射与化学发光法的结合在食品、药物、生物分析等领域具有广泛的应用［42］。选用合适的显色剂结合化学发光法，可快速表征没食子鞣质和没食子酸含量，是一种灵敏度高、线性范围宽且成熟的分析技术。Kanwal等［43］建立了一种用于2种以上邻苯三酚化合物z测的流动注射与化学发光法系统，该系统依赖于邻苯三酚在磷酸盐缓冲液（Phosphate-Buffered Saline，PBS）的弱碱性介质中对KMnO4-H2O2体系化学发光信号的增强影响。由于该系统能够对同时存在的多种邻苯三酚化合物进行检测，因此十分适宜于测定药材中以不同形式结合存在的没食子酰基。不过该系统可能还会受到余甘子中其他具有连苯三酚结构的物质的干扰，例如一些黄烷醇与黄酮类成分。虽然其专属性目前来说并不占优势，但没食子酰基结构化合物在余甘子中占比极高，它仍可能是一种非常适合余甘子质量快速评价的方法。
　　5.3 现代炮制工艺有待规范 已有研究表明，余甘子在各民族有各自的炮制方式，例如盐制、牛奶制、蜜制、醋制等，且在炮制过程中，余甘子中的物质基础会发生显著变化，但在《中华人民共和国药典》以及各省市炮制规范中并未对余甘子炮制工艺参数进行相关规定，例如余甘子的炮制温度、炮制辅料、炮制时间等，不同的炮制工艺下余甘子的物质基础差异较大，影响临床有效性的发挥。因此，可将“传统功效-炮制工艺-活性成分”进行关联研究，在优选余甘子功效质量标志物的基础上，确立合理、规范、可控的现代炮制工艺。
　　5.4 余甘子药用形式多样 2020年版《中华人民共和国药典》规定余甘子的基源为大戟科植物余甘子P.emblica L.的干燥成熟果实，但余甘子在不同国家、医药体系和历史时期中药用形式多样［1］。余甘子鲜果及果汁干粉在印度以及中国广东、福建等地常用，而余甘子干鲜品的化成分差异明显，但余甘子鲜干功效差异研究却很少见［44］。此外，《英国药典》与《印度药典》收载的余甘子应用形式为余甘子的去核果肉，课题组前期实验发现，余甘子果核多酚类成分丰度以及抗氧化活性远小于果肉，建议将余甘子果肉与不去核果实分为2种商品规格［45］。余甘子树皮为西双版纳傣医习用药材，但进行急性毒性时发现余甘子树皮灌胃给药，对小鼠有一定毒性。余甘子是世界范围的多民族用药，其各种药用形式需进行更加完善的药理药效学研究，以确保用药的有效性和安全性。

　　随着余甘子生态环境价值、农业经济价值以及药用价值不断被发现，其逐渐展露出了农业种植以及中药大品种培育与开发的潜力。作为药食同源、活性成分易转化的中药品种，余甘子质量标准制定应考虑其特殊质量形成与传递规律，构建适应余甘子在多元化产品发展中需求的质量标准。
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　　（2022-08-26收稿 本文编辑：王明）
　　基金项目：国家自然科学基金项目（81973493）;四川省中医药标准化研究项目（2019073）;三勒浆药业-成中医联合实验室项目（2019-YF04-00086-JH）
　　作者简介：仇敏（1996.05―），女，硕士，科研助理，研究方向：中药制剂新技术，E-mail：1026578215@qq.com
　　通信作者：黄浩洲（1992.03―），男，博士后，讲师，研究方向：中药药剂学研究，E-mail：1539889839@qq.com;林俊芝（1986.12―），女，硕士，助理研究员，研究方向：中药制剂新技术与分子生物学研究，E-mail：582097013@qq.com


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