胰岛素样生长因子与眼科疾病的研究进展

来源:用户上传      作者: 吴松一　徐国兴

　　【摘要】 胰岛素样生长因子（IGF）是一种结构上与胰岛素相似的多肽，作为一种分子信号，在维持和控制细胞生长、增殖、分化、成熟和再生等方面具有重要作用。近年来，它在眼科疾病中的作用受到广泛关注。本文对IGF系统的组成，生物学功能及其表达调节做一介绍，并对近年来国内外关于IGF系统在眼部的表达以及它在眼科疾病中的作用作一综述。
　　【关键词】 胰岛素样生长因子 眼科疾病
　　
　　胰岛素样生长因子(Insulin-Like Growth Factor，IGF) 是胰岛素样生长因子系统中一类结构上与胰岛素相似的多肽，作为一种分子信号，在维持和控制细胞生长、增殖、分化、成熟和再生等方面具有重要作用。眼科疾病的研究进展中IGF参与了青光眼、斜视、近视、糖尿病视网膜病变和外伤性玻璃体积血等眼病的发病机制和病理过程。
　　
　　1 胰岛素样生长因子系统的组成
　　
　　胰岛素样生长因子（IGF）系统由2个多肽类生长因子(IGF-I和IGF-II)，IGF受体(IGF-IR和IGF-IIR)，胰岛素样生长因子结合蛋白(Insulin-Like Growth Factor Binding Protein，IGFBP)及IGF蛋白水解酶组成。IGF-I及IGF-II分子量均为7KD左右，含有A、B、C、D四个结构域。IGF-I基因全长95Kb，含6个外显子，位于12号染色体长臂；IGF-II基因全长35Kb，含9个外显子，位于11号染色体短臂[1]。IGF可作用于IGF-IR，IGF-IIR及胰岛素受体。IGF-I及IGF-II受体与配体结合后，受体二聚体中两个亚单位交互磷酸化，磷酸化受体Tyr-P可作为选择性接点，同胞内胰岛素受体底物分子上SH2区域相结合，活化IRS-1及IRS-2形成新的Tyr-P，传递细胞内信息[1]。IGFBP是一组与IGF有高度亲和力的蛋白质。血浆中99%IGF处于IGFBP结合状态，这种结合可调节IGF与IGF受体结合，从而调控IGF生物活性。人类IGFBP由至少6种蛋白质构成，这6种IGFBP的cDNA具有高度一致性；其中IGFBP-3是血浆中及组织中主要的IGFBP，常与IGF不耐酸亚单位组成150Kb的复合体[1]。IGFBP蛋白酶是一组能劈开IGFBP的酶蛋白分子。组织蛋白酶和基质金属蛋白酶亦是重要的IGFBP蛋白酶，在分解IGFBP，释放IGF和调控IGF活性中起重要作用[2]。
　　
　　2IGF的生物学功能及其表达调节
　　
　　90%的IGF在肝脏合成，主要存在于血液中，但胚胎及成人的许多组织中亦表达IGF。IGF-I在人血循环中的浓度约为25nmol/L，而IGF-II的浓度较高，可达100nmol/L。血中IGF只有1%左右是游离的，其余都和IGFBP结合，这种蛋白调节IGF作用的发挥。在人脑、血小板、子宫、胎儿和牛奶中还存在一种短链IGF-I，它的N端较正常IGF-I少3个氨基酸，这样它和IGFBP的结合力降低，其生物学活性比正常IGF-I要大。IGFs在胚胎发育过程中所起的作用比生长激素还重要。IGF-II及其受体是着床前的最重要的生长因子，出生后IGF-I对调节生长有重要作用。生长激素通过肝脏生长激素受体促进肝脏IGF-I基因的表达从而促进IGF-I的合成和释放；IGF-I反馈抑制垂体生长激素的释放。血清IGF-I的浓度和血清生长激素水平在24小时内大致平行。肝脏如何调节IGF-II的合成仍不清楚。IGF-I能促进细胞增殖、分化、成熟，并可抑制细胞凋亡；介导生长激素的大部分作用；促进生长和合成代谢；并且有降低血糖、调节免疫等作用。器官、组织局部也可产生IGFs。它们通过自分泌、旁分泌的方式发挥作用。这种局部的IGFs在肾脏、骨胳和神经等器官、系统有着重要作用[3]。局部IGFs仅部分地受生长激素调节。某些IGFBP和IGF的亲和力要比IGF受体更强，因而可阻止IGF发挥生理功能。磷酸化蛋白水解酶能降低IGFBP对IGF的亲和力，增加游离IGF浓度，这样IGF和IGF-I受体结合也随之增加，其生物学作用便也增强。
　　
　　3IGFs与眼科疾病
　　
　　3.1IGFs与糖尿病视网膜病变
　　糖尿病视网膜病变作为世界范围内致盲的主要眼病，至今其发病机制仍有许多不明之处。近年研究发现生长因子参与糖尿病视网膜疾病的发生与发展，其中IGF 可能是与增殖性糖尿病视网膜病变（Proliferative Diabetic Retinopathy，PDR）密切相关的重要因子。
　　IGF在结构上与胰岛素类似。研究发现在视网膜血管内皮细胞和周细胞中有胰岛素、IGF-I和IGF-II的受体，这两种细胞对IGF-I的反应是增加DNA的合成，IGF-II也可使内皮细胞DNA合成增加，但IGF-I的作用比IGF-II更强。Grant等[4]发现，在组织培养中，IGF-I引起糖尿病眼的视网膜内皮细胞的组织型纤溶酶原激活剂显著增加，提示IGF-I通过促进内皮细胞增殖、血管基膜溶解而与新生血管的形成有关。生长激素和IGF被推测在糖尿病视网膜病变的病程中起到关键作用。长期的高血糖可使血液中IGF-I水平升高，这种关系随着病程的延长而愈加明显。另外，Chantelau[5]报道，良好地控制血糖并不总是改善糖尿病视网膜病变，甚至会出现糖尿病视网膜病变反而恶化的相反结果，特别是单纯型糖尿病视网膜病变，同时还发现这些糖尿病患者在糖尿病视网膜病变恶化前血清IGF-I，IGF-II的水平增高了100% 。因此认为单纯型糖尿病视网膜病变的恶化与视网膜对IGF-I，IGF-II的耐受性降低有关。控制不佳的糖尿病视网膜病变患者，其IGF-I水平升高，引起眼部损害的PDR 的病程发展较为迅速且严重[6]。糖尿病视网膜病变的病程进展也可见于其他IGF水平增高的病例，如青春期和妊娠。由于正常血清中IGF-I水平一般为其在眼内水平的20 倍，血-视网膜屏障的通透性是决定其玻璃体内水平的主要因素。有报告证明，通过用药抑制全身IGF-I水平可以降低眼球内IGF-I水平[7]。眼内IGF-I、II水平的升高，是导致血-视网膜屏障破坏的主要因素。有报告证实，玻璃体内注射IGF-I、II可能诱导血管扩张，微血管瘤形成，以及新生血管的形成[8]。应用一种有效药物抑制IGF-I、II的浓度水平，并改善全身代谢水平是预防和对PDR发生早期干预的可行性方案。
　　3.2IGFs与外伤性玻璃体积血
　　外伤性玻璃体积血患者血清IGF-I水平明显高于正常人[9]，这与Grant[10]等对动物模型玻璃体切割液的测定结果一致。IGF-I有促进细胞增殖并参与修复的功能。在血管受损时，它通过内皮细胞对损伤的反应促进细胞产生生长因子，经自分泌或旁分泌刺激自身和周细胞生长与增殖。病理情况下，这种平衡被打破。King[11]发现视网膜毛细血管内皮细胞有IGF-I的受体，在IGF-I刺激下，内皮细胞的DNA增加。Mames[12]等的实验证明，IGF-I可引起视网膜血管增殖，导致新生血管形成。以上均提示IGF-I在这些增殖性病变的发生发展过程中可能起重要作用。全身IGF-I水平升高，可诱导血-视网膜屏障通透性增高，进一步导致眼球内IGF-I水平的增高[13]。IGF-I水平的升高可能导致血管内皮生长因子活性增加[14]。有试验证明，在转基因鼠体内表现出一种生长激素抗体基因以及在健康正常鼠体内有一种抑制GH分泌的抑制剂[15]。有研究表明全身IGF-I水平的降低可以阻止视网膜新生血管形成[16]。眼内IGF-I水平的升高，是导致血-视网膜屏障破坏的主要因素，而全身IGF-I水平的变化是玻璃体和全身IGF水平互相影响的介质。因此，应用一种有效药物抑制IGF-1或应用IGF-I受体抑制剂治疗患有增殖性视网膜病变的患者，并改善全身代谢水平，是一种有效治疗方法。

　　3.3IGFs与青光眼
　　已有学者从人眼和牛眼房水中检出IGF-I,主要来源于血浆，眼球壁各层组织和玻璃体 [17,18]。而人眼小梁网组织与体外培养的人眼小梁细胞均表达IGF-I受体基因[19,22]。用放射配体结合实验研究证实,体外培养的猪眼小梁细胞上也有高度亲合IGF-I的受体[21]。IGF-I对体外培养的人眼小梁细胞增殖有明显的促进作用[19],同时可促进猪眼小梁细胞stromelysin和gelatinaseB两种降解蛋白多糖，纤维连接蛋白，多种胶原及基质金属蛋白酶的产生[20]。由此表明IGF-I有可能通过旁分泌和(或)自分泌方式作用于小梁细胞[19,22]。曹阳等的研究首次发现体外培养的牛眼小梁细胞表达IGF-I基因和蛋白质[23]。据此表明小梁细胞自身能够产生IGF-I,是房水和小梁网局部微环境中IGF-I来源的一部分。这一发现为证实IGF-I通过旁分泌和自分泌方式作用于小梁细胞提供了依据。而小梁细胞产生IGF-I的异常变化可能导致其细胞的生长与抑制失衡,使小梁细胞数目减少,基质金属蛋白酶含量降低,细胞外基质异常沉积等,这些因素均可参与POAG的发病机制。对小梁细胞表达IGF-I的研究有助于探讨IGF-I与POAG发病学的关系,并可利用IGF-I对小梁细胞功能的影响,促进上调小梁细胞自分泌IGF-I,上调其受体的表达;或直接给予外源性IGF-I,以改善小梁网的功能,从而达到治疗POAG目的。
　　3.4IGFs与斜视
　　IGF是一类肌原性生长因子，动物实验表明通过注射外源性IGF-I或导入IGF-I基因增加肌肉IGF-I水平均可表现出显著的肌肉肥大[24,25]。注射外源性IGF-I还可阻止衰老和营养不良的鼠模型的肌肉萎缩，并提高肌肉力量，可用于治疗衰老或营养不良的肌肉 [26-28]。研究表明，IGF-I的作用机制是刺激卫星细胞增殖、分化[29]和蛋白质合成增加[30]。眼外肌对注射IGF反应迅速敏感。给上直肌单剂量注射IGF-II造成显著的收缩和强直力量增强；肌肉总湿重增加；肌纤维横断面积的不均一性变大，显著肥大肌纤维的数量明显增加。肌纤维不均一性的改变导致肌力增强。IGF-II治疗后表达新生MHC亚型肌纤维数量的减少可能是改变力量产生的一个因素[31]。IGF-I也有类似的作用。给成年兔上直肌单剂量注射IGF-I造成横断面积和力量均显著增加，并且未发现局部或全身的毒性[32]。小鸡球后注射IGF-I导致检测的眼外肌力量增强[33]。因此，如果能让IGF-I、IGF-II或其他可能的生长因子产生持续的治疗作用，同时给配对拮抗肌注射能减弱眼外肌的因子，斜视的药物治疗将会实现。直接注射IGF可能是一种有潜力的眼外肌肌力增强方式。
　　3.5IGFs与近视
　　近年来，细胞因子在近视眼发病中的作用越来越受到研究者的重视，它们通过与受体结合，对眼轴延长和近视形成起重要作用。其中IGF是一类促进生长发育和调节物质代谢的多功能活性肽[34]，在有关近视眼发病机制的研究中日益受到研究者的关注。有学者认为IGF 在实验性近视眼后极部巩膜重塑过程中起重要作用。Kusakari 等[35]也发现小鸡后极部巩膜可有IGF-I和IGF-II的表达。在单眼遮盖7至21天后，随着遮盖时间的延长，IGF-I mRNA 在实验眼和对照眼后极部巩膜中的表达水平均明显增高，但两者之间差异无显著性，提示IGF-I mRNA 表达水平的上调与鸡出生后早期的巩膜生长发育有关，但形觉剥夺对后极部巩膜IGF-I mRNA 表达水平无明显影响。IGF-II mRNA 表达水平在对照眼后极部巩膜中有所下降，而在形觉剥夺眼中则显著上升，在遮盖7天后即明显高于对照眼，提示形觉剥夺导致鸡后极部巩膜IGF-II mRNA 表达水平明显上调。这种作用抵消了小鸡出生后IGF-II mRNA 表达水平降低的生理趋势，并且随着遮盖时间的延长、近视屈光度增加、眼轴延长，遮盖眼与对照眼IGF-II mRNA表达水平的差值明显增大[36]。这一研究结果与Kusakari 等[35，37]对鸡形觉剥夺眼后极部巩膜IGF-II 免疫活性的检测结果相符，因此认为形觉剥夺可能通过上调后极部巩膜IGF-II 水平、促进巩膜细胞的增殖和分化、影响后极部巩膜的发育和重塑过程，在近视眼形成过程中起重要作用。
　　总之，作为一种调控细胞生理活动的重要生长因子，IGFs在青光眼、斜视、近视、糖尿病视网膜病变和外伤性玻璃体积血等眼病的发病机制和病理过程中发挥重要作用。对IGFs的深入研究将有助于上述眼病的预防和治疗。
　　
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