药物中间体对氟苄胺的合成
作者 :  张国栋 曹珊珊

  【摘要】目的:合成药物中间体对氟苄胺。方法:以对硝基苯甲酸为原料经氟化、酰化、还原3步合成了药物中间体对氟苄胺。结果:总收率达30.43%。结论:本法具有原料易得、成本低廉、操作安全、工艺简单等特点。
  【关键词】对氟苄胺 对硝基苯甲酸 氟化
  一般来说,新药物在出现之后必然受到专利的保护,但是与之配套的中间体却不存在着这样的问题。因此,在目前的社会发展中药物中间体的研究深受着社会各界人士的关注与重视,也是整个制药领域极为关键和重要的工作环节。
  1 对氟苄胺
  对氟苄胺也被医学工作人员广泛的称之为4-氟苄甲胺,是合成抗过敏阿司咪唑和镇痛药中的重要中间体。根据目前的医药生产中出现的相关报道分析总结得出,在目前的对氟苄胺生产中,其主要是通过三种不同的方法提取生成的,其中首先是对氟苄胺腈进行氢化铝锂还原反应,最终取得对氟苄胺,但是对氟苄腈却不生成工业供应;其次,在制取的过程中是利用氟苯以及多聚甲醛、氯化氢进行反应,从而得到氟氯苄,并将所得到的氟氯苄和乌洛托品进行反应,进而生成对氟苄胺,但是这种氟氯苄反应的操作中,不仅分离操作极为繁琐,而且刺激性大,还容易造成周边环境的影响;再次,在制取的工作中是采用氟氯苄与N-氯甲基邻苯二甲酰亚胺反应生成得到N-邻苯二甲酰亚胺,在对其经过肼解从而生成对氟苄胺,这种工艺在应用的过程中虽然效果好、效率快,但是其在工作中却存在着生成成本高、工艺极为复杂,在提取工作中任何一个环节出现操作误差,极容易造成整个制取工作失败乃至造成重大的经济损失。因此在目前的工作中,通常都是采用低廉易得且操作简单方便的硝基苯甲酸作为起始原料来进行反应和优化,从而形成对氟苄胺,在工作中从起始原料开始,经过氟化、酰化、还原三个环节构成的,同时其在应用的过程中具备着工艺简单、成本低廉、原料常见且易得,而且在工作的过程中还具备着操作安全的优势。截至目前的制药工作中,这种方法制取对氟苄胺占据着整个医学领域的三分之一左右,也是现代化医学工作中最为常见的一项。
  2 药物中间体对氟苄胺合成实验
  2.1 实验材料
  抽滤机;搅拌器;加热套;恒温水浴锅;双目显微熔点测定仪;天平。
  2.2 方法
  2.2.1对氟苯甲酸的合成
  取对硝基苯甲酸11g(0.066mol),二甲亚砜50ml于反应瓶中,搅拌加热升温至130-140℃,敞口脱水1h。将新研细干燥的氟化钠3.8g(0.088mol)加入,装上无水氯化钙干燥管,加热升温至160-170℃开始回流反应,10h反应完毕。
  2.2.2对氟苯甲酰胺的合成(酰化)
  加对氟苯甲酸6.0g(0.04mol)与1,4―二氧六环40ml于反应瓶中,搅拌加热升温至全部溶解并开始回流。
  2.2.3对氟苄胺的合成(还原)
  在反应瓶中加入对氟苯甲酰胺4.0g(0.028mol),硼氢化钠1.4g(0.038mol)和1,4―二氧六环40ml,搅拌加热溶解后再加入乙酸20ml与1,4―二氧六环20ml的混液。加热回流5h反应完毕。放置常温下抽滤,取滤液蒸馏。
  三步连乘总收率为30.43%。
  2.3 结果与分析
  2.3.1对氟苯甲酸的合成(氟化)
  氟化反应是一个亲核取代反应,要求体系采用非质子溶剂以提高氟离子的亲核能力。结果表明:以1g氟化钠和13.2ml二甲亚砜为宜(表1)。
  2.3.2氟化钠要磨碎,干燥,越细越好
  经摸索:对硝基苯甲酸:氟化钠为1: 1.33(mol)时产率较好(表2)。氟化钠用量过少反应不充分;用量过多收率也不高。
  3.3 对氟苄胺的合成(还原)
  在反应时间方面进行摸索。一般选择5h为佳,时间短,反应不充分;时间长,产率也不高。
  3 结论
  根据文章实验总结得出,在对氟苄胺的合成工作中,采用硝基苯甲酸作为主要原料经过氟化、酰化和还原反应生成对氟苄胺已成为整个医学制药工作中最为常见的一种,其不仅有着原料易得、成本低、操作安全和工艺简单的优势,更是不损害环境、环保的优点。
  参考文献
  [1] (Brown et al. J Am Chem Soc, 1956;78:384)CA 1956;50:12983f
  [2] (Ol’ah et al. Acta Chim Acad Sci Hung,1955;7:85) CA 1956;50:11262