DNA甲基化与阿尔茨海默病的发病机制

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　　中图分类号：R596.2 文献标识码：C 文章编号：1005-0515（2013）11-025-01
　　DNA甲基化是一种重要的表观遗传学修饰方式，是指在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的催化下，利用S-腺苷甲硫氨酸提供的甲基，将胞嘧啶的第5位碳原子甲基化，从而使胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶。
　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆的50%。临床上表现为记忆障碍、失语、人格和行为的改变等。截至2006年，全球痴呆患者约有2430万（我国500万），每年新发病例460万（我国30万），且每20年翻一番[1]。随着我国人口老龄化时期的到来，AD为患者家庭及社会背上了沉重的负担，因此针对AD的发病机理和治疗进行研究有着重要的医学和社会意义。
　　由于AD的发病机制复杂、疾病进程各异，尤其是AD的迟发性特点，说明环境因素和表观遗传学因素在AD的发病中扮演了重要的角色。因此，DNA甲基化在AD发病中的作用逐渐成为研究的热点。本文就DNA甲基化与AD发病的密切关系作一简要探讨。
　　1.特殊基因甲基化与AD
　　在Sanchez-Mut等人[2]的研究中，他们详细描述了12个界限清楚的小鼠脑区DNA甲基化分布图，并用这些信息来强调在AD发病中受影响的脑区的特点。他们在研究中还证实了，几个之前曾经怀疑过的出现在具有高度相关性的两种不同AD模型小鼠组及人类组上的基因可能是AD的靶点基因。其中TBXA2R是通过介导NMDA 兴奋性中毒从而导致AD发病[3]。F2RL2也是参与NMDA兴奋性中毒及NMDA治疗后的APC介导保护。在AD中发生高甲基化的SORBS3基因即vinexin，是通过参与染色体联会，从而调节基因的表达。而作为轴突初始段家族的主要成员并参与组成锚蛋白G的SPTBN4，起到了沟通细胞骨架和电压门控通道的作用[4]。它的失活将会导致tau蛋白的过磷酸化及APP的增加，从而引发AD。
　　2.DNA甲基化衰减与AD
　　先前已有研究指出，在AD患者嗅皮层II的神经元中总DNA和总RNA的甲基化状态是显著减少的。当然，甲基化的完全丢失不可能发生在所有细胞，但AD病例中表面空白区的数量普遍增加确实为大多数甲基化标志揭示了细胞核和细胞质微弱的免疫反应。
　　有研究证明AD患者神经元中DNMT1的减少破坏了DNA甲基化并提高了在rRNA基因上的组蛋白H4赖氨酸16的乙酰化水平[5]。亦有研究证明体外培养的细胞中DNMT1的减少及甲基化的降低会导致细胞周期相关基因表达的增加[6]。在AD患者嗅皮层II神经元中如DNMT1、MBD2及p66α三种甲基化稳定因子与rRNA几乎是不存在正常联系的。
　　3.亚端粒甲基化与AD
　　氧化应激（oxidative stress ，OS）是AD发病原因之一，氧化应激导致了端粒的的损伤，并进一步加速了发病部位及全身体细胞中端粒的缩短。通常公认AD患者的氧化应激会提高，然而Guan等人[7]的研究结果表明，AD患者的病理生理机制并不是通过引起体细胞的端粒缩短来影响老化过程的，而是通过影响亚端粒的甲基化状态来发挥作用。带有低甲基化亚端粒的短端粒往往会丢失，而那些最短的端粒的亚端粒甲基化会增强。
　　4.5mC及5hmC的甲基化与AD
　　有一项最近的研究，尸检发现AD患者大脑皮质中5mC（5-position of cytosine base）明显少于年龄匹配对照组，且5mC的含量竟然相反地与在同一个神经元中的晚期神经纤维缠结标记物的水平相关，这说明在AD患者脑中5mC总体上发生了大量的丢失[8]。最近一项对于伴随老化且含有5hmC（hydroxymethylation of 5-position of cytosine base）的超过5000个基因的基因本体通路分析证实了有大量与年龄相关的神经退行性疾病相关的通路存在[9]。
　　5.环境因素通过改变甲基化状态导致AD
　　灵长类动物早年暴露于铅会改变富含CpG的5’非翻译区的基因表达，同时也会减少DNMT1， DNMT3a， and MeCP2的表达[10]。这些环境因素正是通过特异性的改变基因的DNA甲基化状态来调节这些基因的表达。
　　DNA甲基化的研究使我们认识到：某些人类疾病可能不是DNA序列发生改变所致，而是与疾病相关基因的修饰发生变化而引起遗传性状改变。表观遗传学的改变究竟是导致AD发病的一个偶然因素还是伴随AD症状而发生的一个过程，仍然悬而未决。因此，加快关于AD的表观遗传学机制的研究进程将会为揭露AD的发病原因提供必要的信息，且表观遗传学的调节也极有可能成为一种有效的治疗手段。
　　参考文献
　　[1] 贾建平. 神经病学[M]. 第6版. 北京： 人民卫生出版社， 2011.
　　[2] Jose V.Sanchez-Mut， Ester Aso， Nicolas Panayotis， et al. DNA methylation map of mouse and human brain identifies target genes in Alzheimer’s disease[J]. Brain： A Journal of OF Neurology， 2013， 136： 3018-3027.
　　[3] Mitsumori T， Furuyashiki T， Momiyama T， et al. Thromboxane receptor activation enhances striatal dopamine release， leading to suppression of GABAergic transmission and enhanced sugar intake[J]. Eur J Neurosci， 2011， 34： 594-604. 　　[4] Grubb MS， Burrone J. Building and maintaining the axon initial segment[J]. Curr Opin Neurobiol ， 2010， 20： 1-8.
　　[5] Espada J， Ballestar E， Santoro R， et al. Epigenetic disruption of ribosomal RNA genes and nucleolar architecture in DNA methyltransferase1 （Dnmt1） deficient cells[J]. Nucleic Acids Res， 2007， 35： 2191-2198.
　　[6] Mattson MP. Methylation and acetylation in nervous system development and neurodegenerative disorders[J]. Ageing Res Rev， 2003， 2： 329-342.
　　[7] Jing-Zhi Guan， Wei-Ping Guan， Toyoki Maeda， et al. The Subtelomere of Short Telomeres is Hypermethylated in Alzheimer’s Disease[J]. Aging and Disease， 2012， 3（2）： 164-170.
　　[8] Zhou Y， Grummt I. The PHD finger/bromodomain of NoRC interacts with acetylated histone H4K16 and is sufficient for rDNA silencing[J]. Curr Biol， 2005， 15： 1434-1438.
　　[9] Song C X， Szulwach K E， et al. Selective chemical labeling reveals the genome-wide distribution of 5-hydroxymethylcytosine[J]. Nat Biotechnol， 2011， 29： 68-72.
　　[10] Bihaqi S W， Huang H， et al.Infant exposure to lead（Pb） and epigenetic modifications in the aging primate brain： implications for Alzheimer’s disease[J]. J Alzheimer’s Dis，2011， 27： 819-833.
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