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浅析天麻素中间体合成工艺的改进技术

来源:用户上传      作者: 曹静

  摘 要:文章探讨了天麻素的合成工艺,并且改进了两步关键的反应:中间体溴代四乙酰基葡萄糖的合成以及溴代四乙酰基葡萄糖和对羟基苯甲醛的缩合反应。通过对天麻素工艺的改进,解决了溴代四乙酰基葡萄糖不易分离、发粘等问题;在缩合反应中,通过严格控制缩合反应的反应条件,同时采用双滴加的方式使反应更加充分,减少了杂质的生产,大大提高了反应的收率。
  关键词:天麻素;溴代四乙酰基葡萄糖;缩合反应;工艺改进
  天麻素(gastrodin,Gas)是名贵中药天麻的有效单体成分[1-2],具有镇痛、镇静、抗惊厥、抗癫痫、保护神经细胞等功能。临床上现已用于治疗神经衰弱、肢体麻木、头痛、眩晕的治疗以及癫痫的辅助治疗,最近还发现天麻素对血管性痴呆有疗效。
  周俊等[3]曾报道了以无水葡萄糖为原料,经过乙酰化、溴代、缩合、硼氢化钾还原、二次乙酰化、醇解等六步反应制得天麻素,但其收率只有24%(对溴代四乙酰葡萄糖计)。该方法反应步骤比较多,而且收率较低。庞其捷等[4]在上述路线的基础上进行了工艺改进,用雷尼镍氢化还原代替了硼氢化钾还原,简化了工艺,收率提高到了31.8%。但是仍然用到了液溴等毒性非常大的物质,对环境污染非常严重,且收率仍然较低。
  我们同样以无水葡萄糖为起始原料,制得溴代四乙酰基葡萄糖,但是溴化时溴化试剂由液溴换为了三溴化磷,减轻了对生产工人身心的伤害和对环境的污染破坏。在溴代四乙酰基葡萄糖与对羟基苯甲醛缩合时,溶剂由丙酮换为了三氯甲烷和水,且加入相转移催化剂TBAB,大大缩短了反应时间,并且通过严格控制反应体系的温度、酸碱度提高了反应的收率。
  1 实验步骤
  1.1 四乙酰基葡萄糖的合成
  于1000mL干净的三口烧瓶中,加入2.0mol的乙酸酐,2mL高氯酸做催化剂,降温至10℃以下,分批加入0.4mol的无水葡萄糖,控制最高温度不超过25℃,大约40分钟~60分钟加完,加完后继续搅拌3小时,最高温度不超过25℃,反应结束,TLC检测反应终点,乙酰化完成。反应液降低温度到10℃以下,搅拌下,向反应瓶中缓慢加入300g纯化水,继续搅拌20分钟后有白色结晶物出现,降低温度至5℃~10℃,静置析晶2小时,待结晶物全部析出,过滤分离,50℃~60℃下,常压干燥3~5小时,称重得五乙酰基葡萄糖152g,用于下一步反应,收率98%。
  1.2 溴代乙酰基葡萄糖的合成
  于1000mL干净的三口烧瓶中,加入0.4mol五乙酰基葡萄糖,400mL三氯甲烷,开启搅拌,降低温度至5℃以下,缓慢滴加0.2mol三溴化磷,控制最高温度不高于25℃,30分钟~50分钟滴加完毕,加完后继续缓慢滴加0.6mol的纯化水,最高温度不超过25℃,滴加完毕后,室温下,继续反应3小时。TLC检测反应终点,反应结束,先将反应体系降温至10℃以下,然后向反应瓶中缓慢加入150mL的纯化水,加完后,室温下继续搅拌30分钟,静置分层,分出三氯甲烷层,水层用50g三氯甲烷萃取一次后弃去,合并三氯甲烷层。三氯甲烷层用饱和的NaCO3溶液洗涤至中性,然后用100g饱和食盐水洗涤一次,然后用100g纯化水洗涤一次,最后加入20g的无水硫酸钠,常温干燥30~50分钟,抽滤,滤液即为溴代乙酰基葡萄糖的三氯甲烷溶液,检测含量折纯,待下一步反应用。收率为90%(以五乙酰基葡萄糖计)。
  1.3 缩合反应
  1.3.1 对羟基苯甲醛的氢氧化钠溶液的配制
  于1000ml的烧杯中,先加入225g纯化水,搅拌下,缓慢加入25g氢氧化钠制成10%的氢氧化钠溶液,冷却放凉至室温备用。然后搅拌下分批缓慢加入20g(0.16mol)的对羟基苯甲醛,继续搅拌30分钟后,放冷至室温,待用。
  1.3.2 缩合物的制备
  于1000mL干净的四口烧瓶中,加入三氯甲烷50mL,纯化水50mL,相转移催化剂TBAB5g,开启搅拌,加热至60℃~65℃,同时滴加备用好的溴代乙酰基葡萄糖的三氯甲烷溶液和配制好的对羟基苯甲醛的氢氧化钠溶液,反应体系温度控制在65℃左右,PH值控制在6~7之间。并于3小时~3.5小时内滴加完毕,滴加完后继续保温反应2小时,TLC检测反应是否完全。反应完全后,反应液冷却至室温,搅拌下加入洗涤用水100mL,继续搅拌20分钟后,静置分层,分出三氯甲烷层,水层用50g三氯甲烷再次萃取,直到萃取的三氯甲烷层中没有生成物为止(薄层点板观察是否有生成物斑点),萃取完全后,合并三氯甲烷层。三氯甲烷层用5%~8%的NaCO3饱和溶液洗涤至中性,然后用100g饱和食盐水分两次洗涤,最后用100g纯化水洗涤一次。洗涤后的三氯甲烷液再用无水硫酸钠干燥30~50分钟,干燥后抽滤,滤去无水硫酸钠,三氯甲烷液用真空旋转蒸馏仪在35℃~45℃下减压蒸馏,浓缩至干后,加入100mL无水乙醇,静置冷冻析晶5小时。抽滤得4-甲酰苯基四乙酰吡喃葡萄糖甙,烘干得白色结晶物,总收率62%(对葡萄糖计),熔点143~145℃。
  2 结果与讨论
  天麻素中间体溴代四乙酰基葡萄糖是一种很不稳定的中间体,易溶于水,丙酮和二氯甲烷等溶剂,具有左旋和右旋两种构型,在水中易发生水解,见光易分解,合成时分离困难且容易发粘,分离后需要低温避光保存。在天麻素的实际结晶过程中,易发生骤聚现象,成稠膏状,发粘,无法与溶剂很好的分离。本实验通过改变实验的溴代试剂和后处理方式,解决溴代四乙酰基葡萄糖不易分离发粘等问题。
  溴代四乙酰基葡萄糖和对羟基苯甲醛的缩合反应收率比较低,且反应时间较长。本实验通过改变反应溶剂、严格控制反应条件以及加入相转移催化剂的方式,大大缩短了反应时间且提高了反应收率。
  参考文献
  [1]冯孝章,等.化学学报,37(3):175~181,1979.
  [2]周俊,等.化学学报,37(3):183~189,1979.
  [3]周俊,等.化学学报,38(2):162~165,1980.
  [4]庞其捷,等.医药工业,(3):3~4,1984.
  作者简介:曹静(1981,11-),女,河南省商丘市,现职称:助理工程师,学历:本科,研究方向:科技创新。
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