人乳头瘤病毒感染与宫颈癌关系的研究进展
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摘要 高危型人乳头瘤病毒（ human papillomavirus，HPV）感染是宫颈癌发生、发展的高危因素，HPV E6、E7基因与宿主细胞内重要蛋白相互作用发挥致癌功能。
关键词：宫颈癌；人乳头瘤病毒；基因
中图分类号：R373.9 文献标识码：A
宫颈癌的发病率居女性癌症发病率第二位，是女性恶性肿瘤死亡的重要原因之一。据统计，全球每年新发病例约五十万，约二十五万人死于宫颈癌。近年来发病有年轻化的趋势。宫颈癌的发生主要与病毒感染、性行为、分娩次数等方面有关，其中，人乳头瘤病毒（ human papillomavirus，HPV ） 感染是宫颈癌的发生发展的高危因素。研究表明，99.5%以上的宫颈癌病变与HPV感染有关，且主要由HPVl6和HPVl8引起。本文结合近年的研究报道对HPV感染与宫颈癌关系的研究进展综述如下：
1. HPV的结构与功能
HPV为乳头多瘤空泡病毒科，是一类显示高度的宿主特异和亲和力的无包膜小型双链环状DNA病毒。由核心和蛋白衣壳组成，衣壳由主要衣壳蛋白（L1）和次要衣壳蛋白（ L2）组成。重要区域包括：早期区域（E），晚期区域（L） 和长控制区域（LCR）也叫上游调节区（URR）或非编码区[1] 。早期转录区和晚期区是HPV的重要区域，早期转录区（E区）由4500pb组成，为编码E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7和E8早期蛋白的基因。可参与病毒的DNA复制、转录、翻译、调控和细胞转化，他们是维持病毒复制，编码病毒和细胞内病毒高拷贝数的基因。
2. HPV的致癌性
高危型HPV DNA整合到宿主细胞基因组中可能是细胞发生恶变的重要步骤，而E6是具有重要转化特性的癌基因。HPV16 E6基因位于感染细胞的核基质及非核膜片段上，含151个氨基酸，包含了4个Cys-X-XCys保守序列，构成两个锌指结构（PDZ结构）。这种锌指结构在转录、转化、永生化和与细胞蛋白结合等过程中都起着重要作用。而且，E6是HPV的早期开放阅读框，其编码的E6蛋白在宫颈癌细胞系和癌组织细胞内持续表达，是维持肿瘤细胞处于转化状态所必须的。
E6蛋白是高危型HPV促进宫颈细胞恶变的主要转化基因。E6蛋白诱导宿主细胞出现多倍体，可能通过P53依赖和非P53依赖两种途径影响细胞有丝分裂的正常进行，最终导致肿瘤的发生。E6能够改变机体上皮细胞终末分化，诱导细胞进入S期，从而使表达E6原癌蛋白的细胞绕过正常细胞周期检测位点，导致遗传基因损伤，最终发展为肿瘤。E6蛋白能结合泛素蛋白酶（E6AP）形成E6-E6AP复合体，再与p53蛋白特异结合，E6AP将活化的泛素转移到p53蛋白上使其降解从而导致细胞周期失控从而抑制凋亡使细胞过度增殖，导致肿瘤发生。
3. HPV在宫颈癌中的表达
人类肿瘤是一种多因素性疾病，这些因素可以通过不同的生物学途径诱发肿瘤发生。Bosch[2]在对一千多例宫颈癌流行病学研究中，发现HPV感染是宫颈癌发生的主要因素；99.5%以上的宫颈癌病变与HPV感染有关，且主要由HPVl6和HPVl8引起。E6、E7致癌蛋白是细胞恶性转化的主要原因，一旦HPV整合入人基因组，E6/E7mRNA的表达不受限制，将增加到一个引起恶性转化的水平，检测这种癌基因的转录不必重复进行即能确诊高危反复感染者[3]。张凤芹[4]等研究也表明，高危E6/E7mRNA的阳性率随细胞的异常而上升；宫颈上皮的CINI及CINⅡ～Ⅲ者高危人乳头状瘤病毒（HPV）E6/E7mRNA阳性表达高达91%；宫颈癌术后仍有75%的患者E6/E7mRNA为阳性。
4. HPV在宫颈癌治疗方面的应用
高危HPV基因的变异在宫颈癌的发生过程中起着不可忽视的作用，利用HPV 的抗原性和可被细胞识别有望预防宫颈癌的发生和治疗宫颈癌。首先，避免感染HPV，再次，利用检测HPV筛查高危人群，达到早发现、早诊断、早治疗。然后，加强针对HPV疫苗的研究预防宫颈癌。目前，HPV疫苗的研究集中在预防性疫苗，针对HPV外壳蛋白L1设计的病毒样颗粒疫苗具有良好的抗原性和免疫原性，是理想的预防性疫苗；治疗性疫苗，靶向高危HPVE6和E7癌基因的疫苗，通过提高病毒抗原识别，改善细胞免疫功能。我们相信，会有更多的预防和治疗宫颈癌的策略问世，将最大限度的减少HPV对人体的侵害，达到预防和治疗宫颈癌。
综上所述，HPV可以感染皮肤和粘膜表面的基底上皮细胞，并在细胞棘层和颗粒层的分化角质细胞中复制，引起鳞状上皮细胞的增殖甚至恶变。而HPV作为宫颈癌发生的首要因素，已经引起人们的高度重视，尤其E6癌基因与宫颈癌发病机制的研究是其中的热点。对于E6等基因作用机制的研究和一些关键基因事件的识别，有助于加强我们对宫颈癌乃至其他恶性肿瘤的形成机制和生物学特性的理解，从而为肿瘤防治提供依据。
参考文献：
[1]葛静. HPV与宫颈癌关系及疫苗研究进展[J]. 国外医学病毒学分册. 2005；12（5）：129.
[2]Jehbe I， Wilander E. Human papillomavirus infection and invasive cervical neoplasia： a study of prevalence and morphology.J Pathol.1997；18：270-275.
[3]卢文波，姜智南，陈顺美，等.人乳头状瘤病毒E6/E7 mRNA检测宫颈高度病变的临床评价[J].中华医院感染学杂志. 2009；19（22）：155-157.
[4]张凤芹，张清泉，侯素平，等. 应用支链DNA技术检测宫颈高危人乳头瘤病毒E6/E7 mRNA. 国际检验医学杂志. 2013；34（6）：705-706.
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