甘露特钠是“甘露”吗
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作者:刘希
去年11月2日，国家药品监督管理局有条件地批准了甘露特钠胶囊（商品名：九期一）上市注冊申请，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病。
多年来，全球一直没有真正有效的治疗药物。甘露特钠的出现，既是一种疗效上的进展，也填补了过去17年，阿尔茨海默病治疗领域无新药上市的空白。
阿尔茨海默病就是人们俗称的老年性痴呆，主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常等症状，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者，到2050年，这个数字预计将达到1.5亿左右。2018年全球治疗及照料费用已达万亿美元，给患者家庭和社会带来沉重负担。
我国阿尔茨海默病患者约1000万人，是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速，预计到2050年我国患者将达4000万人。
中国研发的甘露特钠，开创了一种新的药理和疗效模式。
迄今，治疗阿尔茨海默病大多数药物都是指向该病的引发物质——大脑中的β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白，要么是削减这两种蛋白，要么是抑制或阻止这两种蛋白扩大，从而获得疗效。
甘露特钠也是指向这两种蛋白，但采取的是靶向脑——肠轴这一独特作用机制。它通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，从而减少周围神经及中枢神经炎症，由此再降低大脑β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，最后改善认知功能障碍。
甘露特钠被批准后，预计年初就有可能进入临床，但严谨地看，这只是第一步，因为关于甘露特钠还是有很多问题。
首先，尽管这个药物提出了新的作用路径，即脑——肠轴，但是药物的信号作用通路和作用机理还是不太清楚。具体而言，药物调控肠道什么细菌，调控通路是什么，通过这些通路，会抑制肠道菌群产生的哪种特定代谢产物的异常增多，同时作用位点在什么地方，也不是太清楚。
其次，没有体现甘露特钠效果的客观检验标准。2018年，美国食品药品监督管理局公布了一个阿尔茨海默病治疗有效的评判指标，即对于早期阿尔茨海默病患者，可以通过脑脊液中的β-淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化Tau蛋白，作为疗效证据。但是，在甘露特钠的临床试验中，没有公布该项检测数据。
另外，客观标准还在于患者的神经细胞数量是否改变。阿尔茨海默病患者相较于普通人，神经细胞会少很多，服药后神经细胞数量是否上升应作为判断患者是否好转、药物是否有效的重要客观标准之一。但是，甘露特钠的临床试验结果没有显示出患者在服药后神经细胞数量的变化。
另一方面，甘露特钠临床试验的效果也与一些传统药物——美金刚的效果差不多。现在临床上使用较多的治疗或缓解阿尔茨海默病的药物是美金刚，于2002年获得美国食品与药物管理局批准，是距今最近的一个获批药物。此前还有他克林（1993年获批）、多标哌齐（1996年获批）、卡巴拉汀（2000年获批）、加兰他敏（2001年获批）4种药获批，这5种药都是改善症状类药物，仅可轻度改善患者的认知功能。
常用的美金刚改善患者症状的程度也不过是约10%，因此，美金刚虽然在采用，但被视为并无实质性疗效的药品。与美金刚效果差不多的甘露特钠是否为一种实质突破，当然值得观察。
同时，甘露特钠相关的药理、毒理等临床数据都没有披露，而且药物试验时间不长，只有36周，这些都是被质疑的理由，因此，甘露特钠的真正效果到底如何，需要时间检验。
综合这些因素，有研究人员认为，对于甘露特钠的临床试验效果的评价，存在指标选择的问题，主要指标结果不一致，同时分析的方法存在较大偏差，因而药物的真正疗效难以获知。
正由于这些原因，国家药品监督管理局要求甘露特钠的申请人在该药上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性、有效性研究，完善该药的分析方法。
在过去的20多年中，全球各大制药公司相继投入数千亿美元研发抗御阿尔茨海默病的药物，有320余个已经进入临床研究的药物纷纷宣告失败，研发失败率高达99.6%，没有疗效或疗效不大，以及出现不良反应是失败的主要原因。
在最近几年，包括百健、礼来、阿斯利康、强生、辉瑞、罗氏在内的制药巨头，投资数十亿美元的多个药物都在临床3期试验时惨遭失败。2019年3月21日，美国生物技术公司百健（Biogen）和日本制药公司卫材（Eisai）宣布停止其研发的治疗阿尔茨海默病的新药阿杜卡奴，原因是试验结果不理想。
对于阿尔茨海默病还有一个核心的问题——β-淀粉样蛋白（Aβ）堆积和Tau蛋白过度磷酸化是否为该病的病因。对此，已经有一些研究人员提出了新的发病机理。美国和新加坡的研究人员最近提出，代谢功能障碍或是引发阿尔茨海默病的主要原因。其中，特别是细胞中的一种叫做线粒体的物质功能异常，或许是导致阿尔茨海默病的罪魁祸首。
现在，中国研究人员研发的新药甘露特钠依循的是脑——肠轴新路径，但也是针对Aβ和Tau蛋白。因此，需要时间来证明甘露特钠的效果。如果有效，则今天的阿尔茨海默病病因的主流学说可以获得验证，甘露特钠也会给全球近5000万患者带来福音;如果无效，就应当重新审视阿尔茨海默病的病因，再重新研发有针对性的药物。
由于对阿尔茨海默病的病理解释并不一致，而且针对大脑中Aβ和Tau蛋白堆积并清除这两种蛋白的药物效果也不明显，因此可以看到，治疗阿尔茨海默病还有另外的选择，上文提到的美金刚就是不针对Aβ和Tau蛋白，而是通过改善神经细胞功能（解除化学物质对神经细胞功能的抑制）来缓解痴呆症状。
阿尔茨海默病的主要症状是痴呆，越来越多的证据显示，一种称为谷氨酸的氨基酸浓度升高可导致神经细胞损伤，产生痴呆症状。美金刚能够阻止谷氨酸浓度的升高，尤其是阻断谷氨酸浓度升高后对神经细胞的损伤，从而缓解痴呆症状。因此，美金刚的作用原理是针对那些尚未衰退的神经细胞，而甘露特钠针对的是神经细胞死亡后形成的Aβ和Tau蛋白堆积。两者的作用机理不同，实际上也是在竞争和试错，看哪一种药物更有效。
此前的临床治疗效果已经证明，美金刚只能缓解痴呆症状，无法治愈阿尔茨海默病，因此世界卫生组织对美金刚的态度是一般性推荐使用。现在，人们可以等待甘露特钠的治疗效果，只有让患者试用一段时间，才能获得更明确的评价。如果效果较好甚至很好，或许能获得世界卫生组织的特别推荐使用。
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