药品上市许可持有人对药品全生命周期质量责任风险辨析及对策研究

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　　摘 要：药品上市许可持有人（marketing authorization holder，MAH） 制度旨在促進我国药品研发创新，优化行业资源配置，提高产业效率。本文从药品全生命周期角度，分析了MAH制度下，MAH在产品开发转移、制造供应链、流通与销售使用三阶段中将面临的质量风险。强调MAH需要开发一个适用于整个产品生命周期的协调一致的且重视质量风险管理和科学方法的药品质量管理体系，并围绕三个阶段的重点工作，分别提出充分理解不断更新的法规和技术规范要求，建立健全供应链科学的质量管理体系以推进持续改进和完善，质量是商业竞争力的根本，加强与监管部门的沟通有助于应对质量风险等建议。
　　关键词：药品上市许可持有人;药品全生命周期;质量风险
　　中图分类号：D9 文献标识码：Adoi：10.19311/j.cnki.16723198.2020.32.053
　　1 研究背景
　　2015年全国人大通过《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，标志着我国药品上市许可持有人制度开始建立。《药品管理法》（2019年修订版）第六条规定：国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度。药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，下简称MAH）依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。首次在立法层面确立了药品上市许可持有人对于药品全生命周期的风险管理责任，改变了过去生产主体、研发主体、流通主体、销售主体所承担的药品风险管理责任各为一体的割裂局面。在“以申请放开、转让放开、委托生产放开”政策法规的制度引导下，医药行业全社会生产要素、资本要素、技术要素的重新配置效率正在发生积极的变化。根据NMPA统计数据，截至2019年7月底，全国共有上市许可持有人品种3239个（以药品批准文号计），由药品生产企业、药品研发机构和个人构成的药品上市许可持有人主体156个。
　　然而在全新的药品全生命周期的风险管理责任下，MAH到底如何去履行责任并切实做好风险管理工作成为现实难题。特别是近几年相关法规制度的密集出台，频率高，数量多，且目前绝大多数制度适用对象仍然是原有的生产主体、研发主体、流通主体，销售主体，导致对于MAH的责任要求分散在不同体系的制度文件之中，缺乏清晰和系统的梳理，影响了现有MAH主体和未来MAH主体在产业实践中对风险责任的统一把控和规范管理。科学的、基于风险的产品创新以及规模化商业生产的质量及其控制是MAH参与国内国际市场的核心竞争力所在，基于上述原因本文着重分析了MAH所承担的药品全生命周期风险管理责任中的质量责任风险，并提出相关应对措施，尝试为MAH加强质量风险管控体系建设，进一步提升药品质量管控能力，促进更多的药品研发制造参与国际市场以寻求更广阔的发展提供参考。
　　由于ICH Q8（R2）中对产品生命周期的定义指一个产品从最初开发到上市直至退市的所有阶段，包括产品开发阶段、技术转移阶段、商业生产阶段和产品退市等四大阶段，如图1所示。
　　在我国实际监管实践中，对药品商业生产阶段的监管实际分成了制造供应链、流通、销售等不同体系，药品开发与技术转移实际融合度很高，同时药品的退市处理实际纳入商业生产范畴，因此本文的分析重点围绕药品开发转移、药品制造供应链和药品流通与销售使用等三个阶段展开。
　　2 MAH对药品全生命周期的质量风险责任分析
　　MAH的质量风险责任在药品全生命周期不同阶段呈现出不同重点，详见图2。其中“设计”代表药品开发转移阶段，“生产”代表药品制造供应链阶段，“分销”代表药品流通和销售使用阶段。
　　2.1 药品开发转移阶段
　　《药品管理法》第十七条规定：从事药品研制活动，应当遵守药物非临床研究质量管理规范，药物临床试验质量管理规范，保证药品研制全过程持续符合法定要求。通过完成非临床试验和临床试验科学研究，推进新药注册并通过CDE的技术审评是MAH达成药品实现的根本目标，因此除了技术创新的固有风险之外，研究质量风险成为该阶段MAH面临的主要风险。
　　产业界通常用“速度与激情”一词来形容MAH药品注册申报行为的竞争激烈程度。根据张晓东等学者的研究，2005-2015年化药创新药注册申请不批准原因主要集中在：安全性问题占45%，有效性问题占53%，研究资料规范性和真实性问题占21%，研究立题问题占34%，质量和工艺研究问题占19%（单个品种的不批准原因往往涉及多个方面）。由此可见，上述五个方面的问题实际成为研究质量风险所在。
　　对法规制度和技术规范的理解程度和执行程度也是引发MAH在药品开发转移所面临的研究质量风险的重要原因。随着中国成为ICH成员国，越来越多的ICH技术原则被引入成为我国药物质量、安全性、有效性评价的主要技术原则。笔者根据相关部门网站信息和文献资料整理了目前我国药品技术指导原则框架，详见表1。常常存在一些以制造见长的药品生产型企业，科研队伍储备不足，对于诸如上述新技术指导原则理解不充分的情况下，更容易带来执行偏差引发的研究质量风险。
　　美国FDA仿制药办公室（OGD）于2020年2月19日发布2019年度报告中数据表明，FDA2019年批准或暂时批准了1014件简化新药申请（ANDA）。FDA批准的仿制药占美国处方量的90%左右。从NMPA的公布数据看，MAH仿制药申报品种数量在持续增加，对仿制药的技术开发实际成为一些生物科技企业的战略布局之一。由于仿制药的安全有效性评价基础是建立在已上市产品的研究和认识之上，因此在质量研究方面，对于仿制药与已上市产品在质量上的“一致性”或“等同性”成为技术审评核心的同时也成了MAH研究质量的核心。在仿制药药学研究阶段，忽略审评技术规范对于仿制药技术要求的更新变化，例如质量控制分析方法研究、杂质研究、溶出度研究要求，不能够按照更新后的指导原则和国际通行技术要求与原研药进行全面的质量对比研究，保证与原研药质量的一致性，则会给MAH带来巨大的研究质量风险。 　　南昌大学临床药理研究所张红教授在其“关于仿制药生物等效性试验生物分析核查要点”的专题报告中指出，建立可靠的和可重复的定量分析方法是进行生物等效性研究的关键之一，现行颁布的相关指导原则对测定方法的建立和确证有明确要求。《中华人民共和国药典》（2015版）四部0512高效液相色谱;0431质谱法;9011药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则;9012生物样品定量分析方法验证指导原则。其中药典9012是研究中最值得关注的核心指导原则之一，与此同时相关研究中还需要同时参照执行其它技术依据，其中包括CDE网站上的ICHM10草案（公开征求意见中）生物样品分析方法验证以及FDA法规和指南中生物分析方法验证指导原则（FDA，2001）等。如果只看一项而忽略相关指导原则对测定方法的建立和确证的综合性要求，常常出现无法通过核查的问题，实质形成研究质量风险。
　　临床试验是创新成果转化应用的必经之路，是新药创新产业的关键环节，对打造医药创新生态系统至关重要。2015年在CFDA《关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知》（2015年第266号）下发之后，出现了百余家制药企业主动撤回了药品上市申请的现象，成为监管深化改革进程中的标志性事件。经过近几年的强化监管，临床数据造假现象已经得到纠正。但是随着技术审评标准的不断提升，临床试验数据的重复性、可追溯性成为技术审评的中的重点关注内容，临床试验数据质量成为研究质量风险管控的重点所在。
　　2.2 药品制造供应链阶段
　　我国GMP认证工作始于1998年，经过产业界、监管部门、检验检测机构二十多年的不断优化，各制药企业依据现行2010版GMP，围绕原料药、生产、杂质、质量研究与质量标准、包装与包材、稳定性、药物研发、特殊剂型产品要求、上市后变更管理、辅料等建立起一套较为成熟的质量管控体系，形成了一整套规范操作运行系统，为制造供应链的质量风险管理提供了强有力的指导。国家药监局关于贯彻实施《中华人民共和国药品管理法》有关事项的公告（2019年第103号）里明确，自2019年12月1日起取消GMP、GSP认证。将持续开展现场检查，检查不符合要求的，按规定依法予以处理。这也给MAH带来了新的机遇和挑战。
　　MAH制度一个突破性创新，就是大量创新型生物科技公司可以通过委托生产的模式实现产品的制造和供应，称之为CMO。一方面CMO模式下MAH的质量风险责任如何与现行GMP的风险管控模式接轨成为实际操作中需要解决的新课题。另一方面，在GMP取消认证的监管政策调整情况下，MAH如何履行委托生产的质量风险责任又是另一项新课题。如果MAH责任与GMP法规执行无法接轨、MAH缺乏有效手段履行委托生产情况下的质量责任将给MAH带来巨大的质量责任风险。
　　在市场实践中，创新型药企作为委托方常常缺乏生产管理经验，却要对产品制造质量负责。生产型药企往往作为受托方，缺乏必要的知识结构，难以科学评估工艺和物料变更带来的质量风险。如果委托方无法有效构建质量管控体系，评估受托方的质量管理能力，受托方无法提升自身的知识结构，有效地接受技术转移，科学地管理变更，对于MAH来说反而面临叠加性的质量风险责任。
　　因此无论是设备场地等硬件设施，还是人员及软件规范化要求，以及工序环节规程化控制，任何未经验证的工艺、检验以及随意性操作，最终都会给MAH和CMO合作方带来药品质量和患者用药安全的风险。以2018年长春长生为例，国家药品监督管理局发布通告指出，长春长生生物科技有限公司冻干人用狂犬病疫苗生产存在记录造假等行为，在当时引发了系列社会危机，最终形成企业退市，企业实际控制人、主要负责人接受法律惩处的严重后果。
　　近年来发生多起由于药用辅料质量风险而引起的药品安全性事件，例如2012年美国新英格兰配制中心（NECC）事件，引发了政府对药物辅料质量控制的重視和加强，药用辅料纳入注册审批监管框架。国务院《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（2017年第42号），药监总局《总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审批审评事项的公告》（2017第146号）等系列文件确立了新的监管法规和技术标准的实施。中国食品药品检定研究院组织编写的《药品辅料和药品包装材料检验技术》，对于药用辅料和药包材质量检验检测工作制定了技术规范。如果MAH对于监管要求理解不到位，对药辅料和药包材的供应商管理不到位，同样将面临药品质量责任风险。
　　2.3 药品流通与销售使用阶段
　　《药品管理法》第三十一条规定药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理。药品上市许可持有人应当对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。
　　流通是药品生命周期中商业生产阶段连接生产与供应的重要传导桥梁。医药流通企业的服务广度和渠道渗透度以及仓储管理能力、冷链运输能力是药品在运输配送过程中质量管理的重要保证。现实中常常可见药品在流通配送环节中出现破损、变质的情况。同时还常常出现由于销售指标的考核压力引起的压货、串货行为，这些行为直接带来的药品进入失效或者近效期状态，由此给MAH带来巨大的药品质量风险。2020年1-2月突发疫情也让流通领域应对不稳定性（Volatile）、不确定（Uncertain）、复杂（Complex）、模糊（Ambiguous）的极端特定场景下的流通能力得到考验，准备不充分的MAH主体将面临巨大的药品质量风险。
　　临床机构的医生处方、流通企业管理的药房实体网点、临床机构管理的医院药房实体网点、阿里健康等电商渠道等，目前成为国内患者获取药品并使用的基本渠道。MAH对于药品上市后的再评价和不良反应监测肩负着风险管理责任。尽管合理用药和疾病治疗临床路径越来越多地成为临床医生的处方原则，但在患者对于药品使用知识不充分的情况下，其它路径所获取药品在使用过程中患者的不良反应将是MAH面临的重要质量风险所在。 　　3 药品上市许可人在药品全生命周期管控质量风险的对策
　　正如欧盟GMP指南附件16所指出的，MAH对药品在全生命周期的表现，其安全性，质量和有效性负有最终责任。尽管MAH的某些活动可以外包，但责任不能。即使在MAH和委托商属于同一集团但两家公司是不同法人的情况下，也没有规定降低MAH责任。“开发一个适用于整个产品生命周期的协调一致的药品质量体系，强调质量风险管理和科学的综合方法”是ICH质量愿景，也是MAH构建以患者为中心的质量文化的根基。
　　在充分理解不断更新的法规和技术规范要求上，建立健全质量手册，公司规程，跨部门和部门内的规程，操作指南、加强培训、监督行为与规程的符合性，发现问题，纠正预防和现场执行是夯实质量管理体系的必要举措，如图3所示。
　　3.1 药品开发转移阶段
　　科学是通用语言，提高对产品和法规的科学认知，构建立体、综合的知识结构，有助于保证药品全生命周期的产品质量，降低成本、保证供应。对于新药研究，需要确立“质量源于设计”的基本理念。MAH不是简单签署了与临床、非临床试验机构的技术协议就可以免除质量风险，质量风险仍然随时存在于各项业务程序的衔接环节之中，需要加强自身以及协议合同单位从业人员对法规和技术原则的理解，加强合规文化建设，加强对数据质量的管理，确保研究数据可追溯性是防范药品开发转移阶段质量风险的重点工作。
　　根据各类制度法规和药学研究文献，笔者整理了新药评价的基本程序，详见表2，相关MAH更应当着眼这当中的研究质量关键，把控研究质量风险。
　　临床试验遵循的制度框架如表3所示，相关MAH需要在正确全面解读这些制度的基礎上开展临床试验。同时MAH还可以从注册现场核查发现的问题和重点核查内容入手，采取切实有效的措施加强临床试验阶段的质量管理。
　　MAH在临床试验阶段把控质量管理的手段具体包括：一是保障受试者权益，包括知情权、隐私权、自主权、医疗权，受试者应得到基本的、规范的及时诊断治疗。遵循《医疗质量管理办法》，医务人员应遵循临床诊疗指南、临床技术操作规范、行业标准和临床路径等有关要求开展诊疗工作。二是确保真实性。防止假病例/假病历，防止假检查报告，如假验单，假X线报告，假镜检报告等，防止假记录/假数据。防止系统性误差/偏倚。三是保证数据可溯源性和完整性。“可溯源性”往往是现场检查的重点审核部分，防止人为缺失，随机缺失。四是保持一致性。例如病历-CRF-数据库-统计报告-分中心-总结报告-申报资料相互间的数据一致性，接收-分发（领取）-使用-回收-退还（销毁）涉及药物处理行为的一致性，涉及影像评估-临床意义-因果联系等评判一致性等。
　　3.2 药品制造供应链阶段
　　在新监管环境下，MAH可以从以下七个方面着手，构建维护高效的“以患者为中心”的质量文化和质量风险识别机制，加强质量风险的科学管理。（1）管理外包和技术协议。确保外包活动的所有安排符合现行法规和上市许可要求。（2）加强审计和确认活动。对原料药、成品制造商、药辅料、药包材进行适当的确认，以确保相关生产商符合GMP合规要求。（3）加强与生产场地和监管当局的沟通。监管部门的职责是指导产业的健康发展。对于制造过程中不断发生的涉及产品供应、科学进步、工艺完善、场地变更，通过加强与监管部门的沟通可以得到有效推进。（4）确立产品质量回顾机制。（5）建立质量缺陷、投诉和产品召回机制。（6）预防药品短缺，维持药品供应。（7）推动持续改进活动。
　　在构建良好的质量文化同时，还需强化质量防控动态系统。例如通过建立工艺性能和产品质量检测体系、工艺性能和产品质量回顾体系、变更管理体系、纠正预防措施体系的动态管理，切实推进质量防控系统的不断持续改进和完善，保障药品的生产与供应质量。借鉴欧盟、日本、美国所采用的供应商现场检查和第三方审计做法，最有效的发现、提出并解决供应质量问题。培育稳定的质量管理队伍，构建质量管理体系，引入第三方审计加强现场检查，不断整改，确保药品生产的质量不断提升。
　　3.3 药品流通与销售使用阶段
　　MAH可以通过加强以下举措加强流通阶段的药品质量管理：（1）建立药品追溯制度，提供追溯信息，保证药品可追溯;（2）管理供应商协议，优化药品物流企业运输配送渠道的组合，充分发挥不同流通企业的优势实现药品流通的协调统一;（3）制定应急物流解决方案。
　　以患者为中心、向患者提供高质量安全有效的药品是MAH肩负着的最根本的社会责任。药品的销售使用阶段需要做好以下工作：（1）做好上市后再评价工作;（2）做好不良反应监测工作;（3）建立赔偿保障机制，通过购买商业保险等方式保证履行赔偿保障的能力。MAH的商业绩效一定是确保满足安全性、有效性和可及性条件下商业价值最大化，因此MAH通过以质量为抓手，构建良好的药品流通与销售使用质量管理体系，提升优化药品质量从而带动整个价值链的绩效优化，提升产品国内国际竞争力。
　　加强与监管部门沟通协调可以有效地支持MAH履行对药品全生命周期的风险管理责任。例如2020年初新冠病毒肺炎爆发，苏州市药品不良反应监测中心及时制定《新冠肺炎诊疗相关药品和医疗器械常见不良反应（事件）汇编》，以应对疫情特定形势下患者以及公众使用相关药品过程中药品损害事件的处理。监管部门信息和数据的系统性、完整性可以帮助MAH获得更多政策指导和技术支持，有效达成对事件快速响应的效果。
　　参考文献
　　[1]欧洲药物管理局.MAH 制度[EB/OL].（20190501）.https：//www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketingauthorisation.
　　[2]黄玉兰.国内外药品上市许可制度的比较[J].华西药学杂志，2017，32（3）：330332. 　　[3]姜典卓.关于我国化学药品技术指导原则体系有关问题的探讨[J].中国新药杂志，2016，25（13）：14561460.
　　[4]郑洋洋，董志，夏永鹏，等.借鉴美国和欧盟经验完善我国药品再注册制度[J].中国医药工业杂志，2014，45（10）：999S123.
　　[5]FDA.CFR-Code of Federal Regulations Title 21[EB/OL].（20190401）.https：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/ cfdocs/cfcfr/cfrsearch.cfm？fr=314.80.
　　[6]潘枭颖，茅宁莹.药品上市许可持有人委托生产的质量风险辨析及对策研究 —基于利益相关者视角[J].中国新药杂志，2019，28（24）：29262932.
　　[7]羅雪燕，赖寒，陈绍成，等.美国药品上市后研究的监管制度及其对我国的启示[J].中国药房，2017，28（31）：1519.
　　[8]国家药品监督管理局药品审评中心.美国《上市后研究和临床试验指南-<联邦食品、药品和化妆品法案>第505（o）（3）章的实施》解读[EB/OL].（20190501）.http：//www.cde.org.cn/dzkw.do？method=largePage&id=312651.
　　[9]刘佳，李承霖，郭俐宏，等.日本药品上市后评价制度研究[J].中国药物警戒，2017，14（3）：158160.
　　[10]刘振.发达国家药品不良反应补偿制度的分析和借鉴[J].中国执业药师，2014，11（1）：3033.
　　[11]邹宜諠，陈云，柳鹏程，等.德国和日本药品上市许可持有人制度下的药品损害事件风险管理研究[J].中国药事，2018，32（3）：362366.
　　[12]国务院办公厅.国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知[EB/OL].（20160606）.http：//www.gov.cn/zhengce/content/2016-06/06/.
　　[13]张晓东，王宏亮，杨志敏，等.近年我国化药创新药注册申请情况分析[J].中国新药杂志，2016，25（18）：20412045.
　　[14]康姗姗.FDA美国医药产品现行药品生产质量管理规范（cGMP）[M].北京：中国医药科技出版社，2018.
　　[15]朱佳娴.欧盟、美国、日本药品上市许可持有人制度分析及启示[J].上海医药，2020，41（1）：4750.
　　[16]李晓辉，杜冠华.新药研究与评价概论[M].北京：人民卫生出版社，2013.
　　[17]蒋萌.药物临床试验机构管理实践[M].北京：科学出版社，2018.
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