头孢吡肟中间体合成工艺优化
作者 :  郭云英 胡喜新 于恒斌

  (石药集团河北中润制药有限公司,河北 石家庄 050000)   摘 要:目的:以7-ACA为起始原料合成头孢吡肟中间体,提高收率。方法:经六甲基二硅胺烷、三甲基碘硅烷保护羧基和氨基、三甲基碘硅烷取代后与N-甲基吡咯烷反应以及脱保护制得( 6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐,同时采用正交实验设计方法考察时间、温度、剂量对中间体收率的影响。结果:中间体收率81%。结论:该方法使得中间体的合成易控,并降低了成本。
  关键词:头孢吡肟;中间体;工艺优化
  中图分类号:R9 文献标识码:A文章编号:1672-3198(2011)01-0304-01
  盐酸头孢吡肟(cefepime hydrochloride,1),由美国布迈-施贵宝公司研制,于1993年首次在瑞典上市。本品对革兰阴性菌,特别是肠杆菌、绿脓杆菌具有良好的活性,对革兰阳性菌也有很好的抗菌活性。临床主治由敏感菌引起的下呼吸道、泌尿道、皮肤及皮肤软组织和腹腔感染,以及败血症和中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗等。
  作为新一代的半合成头孢菌素类药物-头孢吡肟的合成工艺操作是一个比较复杂的过程,对于最终得到的化合物来说,最为关键的步骤便是其中间体的合成。
  1 实验部分
  7-ACA由河北中润有限公司生产;其余药品和试剂均为化学纯以上标准;纯度检测采用岛津SPD-10A型高效液相色谱仪。
  1.1 实验方法
  7-ACA(50g,0.18mo1)溶于CF3CC13(350ml),氮气保护下搅拌加入HMDS(46.4ml,0.22mo1)和TMSI(0.8ml,5.5mmo1),加热回流反应一定时间(a)。反应完全后冷至室温,20min内滴加TMSI(b),滴毕同温继续搅拌反应0.5h。冷至5~10℃后滴加N-甲基吡咯烷(c),约15min加毕,补加同温CF3CC13(100ml)后于0~5℃反应30min。15min内加入甲醇(25ml),加毕同温继续搅拌15min。移去冰浴,滴加3mol/L盐酸(125ml)后升至室温搅拌反应15min。有机相用水萃取(50ml×3),合并水相,用活性炭室温脱色后得到桔黄色水溶液。搅拌下加入甲醇(350ml),逐渐析出结晶,室温静置0.5h。搅拌下1h内继续加入甲醇(850ml),加毕冷至0~5℃继续搅拌1h。过滤,滤饼依次用冷甲醇一水(9∶1) (200ml×2)和丙酮(100ml)洗涤,40℃减压干燥2h后得类白色粉末,计算收率。
  1.2 正交实验设计
  为提高头孢吡肟中间体的收率,采用正交实验对反应条件进优化。主要对反应时间(a)、反应中TMSI用量(b)及N-甲基吡咯烷用量(c)进行考察,正交表如下所示:
  表1 正交表表头
  2 实验结果
  将表1按L9(34)正交表所列条件平行实验3次,收率取平均值。
  表2 正交试验结果
  2.1 反应时间的影响
  从图中可以看出,反应时间为10h时,收率最高。如果缩短反应时间,则反应不完全,若延长反应时间,则副产物增多。
  2.2 TMSI用量的影响
  TMSI用量对产品收率影响最为显著,随着TMSI用量的增加,收率先增后减,用量为45ml时,收率最高。
  2.3 N-甲基吡咯烷用量的影响
  随着N-甲基吡咯烷的用量的增加,产品收率呈逐渐增高趋势,当用量为20g时,收率最高。故对此进行延伸实验,实验结果如下:
  由图4可以看出,继续增加用量,产品收率变化不大,考虑产品成本,故确定最终N-甲基吡咯烷用量为20g/50g7-ACA。
  综上所述,通过适宜工艺条件为:反应时间10h,TMSI用量为45ml/50g7-ACA,N-甲基吡咯烷用量为20g/50g7-ACA。重复实验3次,平均收率81%。
  参考文献
  [1]张鹏.头孢吡肟-新的光谱头孢菌素[J].新药与临床,1995,14(3):164-167.
  [2]黎曙霞,任斌.头孢吡肟的临床应用[J].新医学,2004,35(1):49-50.