离子液体在医药中间体合成中的应用
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摘 要：笔者从离子液体的基本类型以及特性出发，对离子液体在合成医药的应用进行分析。希望这些分析和探讨对同行有借鉴的意义。
关键词：离子液体 合成医药 应用
目前，绿色合成的主要研究方向有4个，分别是：水合成、无溶剂合成、超临界流体技术以及离子液体，在医药合成工业上的应用前景非常的广泛。
一、离子液体的一般特性
离子液体属于液体或者熔融盐，其完全是由离子组成的。而我们平常所说的“室温离子液体”又被叫做“地位熔融盐”，其全部是由离子组成的化合物，一般在室温下呈液态的盐。室温离子液体”不易燃烧，当温度处于400摄氏度以下时，其形式比较稳定，以液体的形态呈现。此外，其是一种理想的“绿色溶剂”，不仅具有可设计性的特点，而且具有可循环使用的优势，因此是一种环境友好型溶剂。当被使用在一些合成工艺中时，其还具有催化的作用。和传统的溶剂相比，离子液体的特点是：（1）呈液态的温度范围大。许多离子液体当处于300℃的环境中时，依然保持液体状态。在同样的条件下时，水的液态温度会低于100℃。但是，此时的氨水仅仅只有40℃。对于一些温度太高，而且不能在有机溶剂中发生反应的来说，可以使用离子液体，将其看做是一种良好的介质。（2）由于离子液体基本上没有蒸汽压，因此在分离以及蒸馏的过程中，也不会因为蒸发而产生损失。（3）离子液体可以对以下物质进行溶解：无机化合物、有机化合物以及金属配合物。此外，和传统的溶剂相比，离子液体的溶解度比较高。另外，在对阳离子以及阴离子进行调节时，也会改变其他溶剂的溶解性。也就是说当产量相同时，反应容积需要比较小。（4）当离子液体中含有ALCL3时，会表现出强的Lewis，Franklin以及Bronsted酸性和超酸性。可以通过对ALCL3的用量进行调节，这样就可以达到对酸性高低的调节。举个例子，在[Bmim]Cl-Al-Cl3体系中，假如ALCL3的摩尔分数低于0.5时就会呈现出碱性，等于0.5时会呈现出中性，而超过0.5时就会呈现出酸性。其既具有Lewis的酸性，也具有Franklin的酸性，因此在对比之后，可以发现离子液体更能精确定，也更容易进行调配。（5）有的离子液体不能溶于有机溶剂，也不能溶于水，比如：甲苯、乙醚。因此，我们可以使用这种特性，来实现溶液两相催化反应，也就是说选择能溶解催化剂但是不和反应物以及产物混溶的离子液体。（6）离子液体可以对以下气体进行溶解：O2、H2以及CO。因此，可以将其看做催化加氢、羰基化、甲酰化等反应的溶剂，应用价值非常大。
二、离子液体的基本类型
离子液体一般是由无机阴离子以及有机阳离子组成，其中前者的体积比较小，而后者的体积相对比较大。对阴离子和阳离子的组合进行改变，那么就会形成不同的离子液体。离子液体中，我们比较常见的阳离子类型主要有以下4种：烷基季磷离子[PR
xH4-x]+，烷基季铵离子[NRxH4-x]+，N-烷基取代的吡啶离子以及1，3-二烷基取代的咪唑离子。阴离子主要包括对水非常敏感的氯铝酸根离子。另外一种阴离子组成的离子液体无论是在空气中还是在水中性质都很稳定，比如：SbF6-、CF3COO-，BF4-以及PF6-。
当以负离子的不同为依据对离子液体进行分类时，其可以被划分为非金属类以及金属类。金属类主要含有AlCl3或CuCl2-的卤化盐，此外负离子多用四氟硼酸根BF4-、六氟磷酸根PF6-，也包括TA-（三氟乙酸根CF3COO-）
新离子液体也是离子液体的一类，其发展基础是4[emim]BF4（熔点是12℃）。和含AlCl3离子液体不同，新离子液体的组成比较固定，有的品种对于空气和水都是稳定的。烷基取代的咪唑离子[R1R3im]+是其正离子的主要组成部分，比如：C4F9SO3-、CB11H12-。
三、在医药合成中的应用
（一）一些药物的合成
合成普拉多林及中间体。作为取代吲哚类医药的中间体，在对离子液体1-丁基-3-甲基醚唑六氟磷酸盐[Bmim]PF6进行使用时，可以合成普拉多林。反应过程分两步，第一步：在[Bmim]PF6中，2-甲基吲哚与N-吗啉-2-氯乙烷和N-烷基化反应，在此过程中没有烷基吲哚类副产物，质量收率是95%。第二步：在150℃而且没有铝盐存在的情况下，将[Bmim]PF6当做溶剂，进行Friedel-Crafts反应。在此之后，离子液体经水洗，在经过真空干燥之后就可以进行循环使用。
有的离子液体的构成成分是氯化锌和胆碱盐酸盐，因此可以把苯肼和酮羰基化合物作为原料，在缩合反应之后形成吲哚类化合物。易升华是吲哚类化合物的主要特点，而离子液体具有无挥发性，因此可以通过升华对产物和离子液体进行分离。
合成巴比妥酸衍生物。在室温离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼硫酸盐[Bmim]BF4存在下，使用室温研磨和微波辐射，芳香醛和巴比妥酸或硫代巴比妥酸或经Knoevenagel缩合反应，制备了相应的5-亚芳基巴比妥酸，加入强极性离子液体，这时中间体碳负离子的稳定性就会得到增加，因此反应就速度就会加快。在经过2个小时的研磨后，收率在80%左右。而当功率是160W的微波辐射下，反应是20S，此时的收率在82%-98%之间。
合成磺胺/磺酰胺类。使用的离子液体具有芳醛基结构，将其作为固定相有机合成的载体，用来担载底物，这样就可以合成磺酰胺类药物替罗非班。
合成萘普生。萘普生可以被用来解热镇痛，其α位含有一个手性碳，药用为（S）-（+）-异构体。此外，也可以合成香豆素，合成氟罗沙星，产生缩醛（酮）化反应。
（二）医药合成技术上的应用
拆分技术和介质。由于我们可以在离子液体中获得对映选择性以及比较高的酶活性，所以可以将其看做拆分反应介质。此外，离子液体[Bmim]PF6具有极性和疏水性，因此是一种理想的介质，即作为药物萘普生甲酯不对称水解反应的介质。
结束语：
目前，可持续发展理念已经渗透到各个领域，化学领域也不例外。此外，随着绿色化学理念的提出，关于离子液体的研究以及应用越来越多。离子液体的应用非常广泛，比如：高分子、生物、化学、医药以及石油等，也取得了不错的成果。尤其是在医药工业方面，离子液体的应用前景非常广泛。笔者主要对离子液体在医药中间体合成中的应用进行了分析，只是抛砖引玉，有不足的地方还望同行指正。
参考文献
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作者简介：杨靖，女，1987年8月出生，新疆化工设计研究院有限责任公司
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