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“人工合成牛胰岛素”50周年

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  “人工合成牛胰岛素”,准确地说,应该是“人工全合成牛结晶胰岛素”。
  1965年9月17日,我国科学家抢在美国和德国同行之前,首次人工合成了牛胰岛素。这是世界上第一次用人工方法合成一种具有生物活性的蛋白质,这一成果也加速了世界范围内与胰岛素有关激素的研究和应用,促进了胰岛素作用原理和胰岛素晶体结构的研究,带动了生化试验与生化药物的发展,是中国基础研究领域中一项非常重要的研究成果,人们往往把它与“两弹一星”(导弹、原子弹、卫星)的成就相提并论。这一项目于1982年获国家自然科学奖一等奖。
  伴随着“大兵团作战”“与诺贝尔奖擦肩而过”这些吸引人眼球的传闻,很多人或多或少地知道“人工合成胰岛素”这件事。
  50年弹指一挥。让我们再回首,回眸那些激情与梦想一起燃烧的岁月……
  胰岛素的由来
  糖尿病是一种进展性的代谢性疾病,胰岛素是实现良好血糖控制的重要手段。目前,我国约有30%的糖尿病患者在接受胰岛素治疗。
  而在20世纪初,糖尿病的治疗仍没有突破性的进展。1914年关于糖尿病的文献上有这样的描述:“医院里满是糖尿病患者,许多是儿童,他们会慢慢死去。当时的疗法就是将他们送进医院,注射一些生理盐水。”直到1921年,医生们还在用饥饿疗法来延长糖尿病患者的生命。
  整个19世纪,巴甫洛夫等科学家先后确认,胰腺分泌物具有消化功能,胰腺除分泌消化酶还分泌某种跟糖尿病有关的“神秘物质”。因为,切除了胰脏的小狗尿液会招来大量苍蝇(尿液含糖分),小狗“患”了糖尿病;但是胰腺分泌的消化酶能够“吃掉”(降解)其他的蛋白质,所以要提取那种“神秘物质”非常困难。
  真正揭开血糖代谢之谜,寻找到有效治疗糖尿病方法的是加拿大外科医生弗雷德里克・班廷。1920年班廷读到一份病例报告,一个患者的胰腺导管被结石堵塞之后分泌消化酶的消化腺萎缩了,可是胰岛细胞却依然存活良好。他想到:如果把狗的胰脏导管用手术结扎,模仿结石阻塞的状况,等消化腺萎缩之后就可提取到那种“神秘物质”了。班廷克服了技术难关,首次成功地提取出了胰岛素,被称为“胰岛素之父”。班廷和加拿大生理学家麦克劳德获得了1923年的诺贝尔生理学及医学奖。
  班廷从狗、牛的胰脏中成功地提取出胰岛素并用于治疗糖尿病,从此人类对胰岛素的需要量剧增,但其来源有限,全球范围内很多科研机构都在为改进胰岛素而努力。
  中国科学家的探索
  1948年,英国生物化学家弗雷德里克・桑格选择了一种分子量小,但具有蛋白质全部结构特征的牛胰岛素作为实验的典型材料进行研究。1955年,桑格破译出由17种共51个氨基酸组成全部结构的牛胰岛素A、B两条多肽链,这是人类第一次搞清一种重要蛋白质分子的全部结构。桑格也因此获得1958年诺贝尔化学奖。胰岛素的结构一经阐明(人、牛、猪的胰岛素在个别的氨基酸及顺序上稍有不同),各国科学家即竞相开展它的合成研究,包括美国和德国科学家。
  胰岛素是一个典型的球状蛋白质。由51个氨基酸残基构成,这些氨基酸残基按一定的顺序接成A、B两条链。A链有21个氨基酸残基,B链有30个氨基酸残基,两链之间通过2个二硫键相连,A链中另有1个二硫键的内部连接。这是胰岛素的一级结构,它已经具有一定的空间结构,这些残基再“排列成不同的花样”形成较为复杂的二、三、四级结构。二硫键拆开之后,A、B两链能否重新组合成胰岛素?根据当时已有的知识看,那是万分困难的。有人从数学上推算,接正确的概率为无穷大分之一。
  “人工合成胰岛素还不是近期所能做到的”,这是20世纪50年代初权威科学家的推断。因为,蛋白质具有高级结构,并不仅仅是一条具有一级结构的氨基酸链,只有折叠成一定的空间结构,这条氨基酸链才能表现出生物活性。一旦空间结构被破坏,蛋白质分子由折叠变为舒展,蛋白质就会变性。
  从1958年开始,在前人对胰岛素结构和肽链合成方法研究的基础上,中国科研人员开始探索用化学方法合成胰岛素:第一步,先把天然胰岛素拆成两条链,再把它们重新合成为胰岛素,重新合成的胰岛素是与原来活力相同、形状一样的结晶;第二步,在合成胰岛素的两条肽链后,用人工合成的B链同天然的A链相连接;第三步,把经过考验的半合成的A链与B链相结合。
  经历了无数次的失败,探索再探索,历时6年多的艰苦鏖战,基础研究相对薄弱的中国科学家在全世界率先完成了牛胰岛素的人工合成,震惊了世人。经过严格鉴定,人工合成的牛胰岛素,其结构、生物活力、物理化学性质、结晶形状都和天然牛胰岛素完全一样。国外专家评论:“原子弹的制作方法是书上可以学到的,而人工合成胰岛素却是书本上没有的。”
  虽然,在最后的全合成论文上只有21位作者署名,但胰岛素工作事实上是一个大科学项目,主要参与过这项研究的有中国科学院上海生物化学研究所、有机化学研究所和北京大学化学系,另有中科院实验生物研究所、生理研究所、药物研究所、化学研究所,以及北京大学生物系、复旦大学生物系等多家单位参加了协作攻关,直接参与过这项研究的人员达780人。
  中国科学史、世界科学史都记录了这一创新之举!
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