唑来膦酸联合酮康唑及强的松治疗晚期去势抵抗性前列腺癌骨转移

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　　【摘要】 目的：探讨唑来膦酸联合酮康唑及强的松治疗晚期去势抵抗性前列腺癌骨转移的疗效。方法：23例晚期去势抵抗性前列腺癌骨转移患者采用唑来膦酸联合酮康唑及强的松治疗，观察PSA变化情况，骨痛缓解程度。结果：PSA下降13例，总有效率56.52%，PSA下降中位有效时间7.38个月。止痛疗效，显效13例（56.52%），中位时间7.53个月；有效8例（34.78%），中位时间5.53个月；无效2例（8.70%）。所有患者均未出现明显不良反应。结论：唑来膦酸联合酮康唑及强的松治疗晚期去势抵抗性前列腺癌骨转移，能有效减轻患者尿路症状，有效缓解骨痛，减少不良事件发生，提高患者生活质量，延长患者生存时间。
　　【关键词】 唑来膦酸； 酮康唑； 强的松； 骨转移； 前列腺癌； 前列腺特异性抗原
　　中图分类号 R737.25 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2015）16-0018-03
　　【Abstract】 Objective：To evaluate the effect of Zoledronic Acid combined with Ketoconazole and Prednisone in the treatment of advanced metastatic castration resistant prostate cancer（mCRPC）.Method：23 patients with advanced mCRPC were treated with Zoledronic Acid combined with Ketoconazole and Prednisone，PSA changes and degree of bone pain relieving were observed.Result：PSA decreasing occured in 13 cases（56.52%），the median effective time of PSA decreasing was 7.38 months.The significant efficiency of bone pain relieving occurred in 13 cases（56.52%），the median time was 7.53 months.The effective efficiency occurred in 8 cases（34.78%），the median effective time of PSA decreasing was 7.38 months.The inefficiency occurred in 2 cases（8.70%）.No apparent side effect occuured in our study.Conclusion：The treatment for patients with advanced mCRPC with Zoledronic Acid combined with Ketoconazole and Prednisone can effectively relieve their urinary tract symptoms and bone pain，decrease generation of adverse bone events，inhance life quality and prolong survival time.
　　【Key words】 Zoledronic acid； Ketoconazole； Prednisone； Bone metastasis； Prostate cancer； Prostate specific antigen
　　First-author’s address：The People’s Hospital of Ganyu District of Lianyungang City，Lianyungang 222100，China
　　doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2015.16.009
　　晚期前列腺癌骨转移患者经抗雄激素等内分泌治疗后，大部分患者发展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）难以避免，此时多数患者已经过多种内分泌治疗，但患者临床症状加重，前列腺特异抗原（PSA）仍升高，骨痛加重，下一步治疗相当困难。2008年1月-2014年10月笔者所在医院共收治23例晚期去势抵抗性前列腺癌骨转移患者，采用唑来膦酸联合酮康唑及强的松治疗，现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选择2008年1月-2014年10月笔者所在医院共收治23例晚期去势抵抗性前列腺癌骨转移患者23例，年龄61～87岁，平均年龄73.2岁。入选患者均经病理证实为前列腺癌，治疗前临床分期：C期10例，D期13例。经骨扫描、核磁共振、CT等影像学检查，均有远处骨转移，单处转移5例，两处及两处以上18例。治疗前PSA为4.76～270.52 ng/ml，平均（50.31±41.47）ng/ml。
　　1.2 方法
　　23例患者中，手术去势治疗19例，采用药物去势4例。所有患者均使用过氟他胺或比鲁卡胺抗雄激素治疗，但排尿困难、尿急、尿频、尿痛、血尿等症状加重，前列腺结节增大，转移性骨痛加重，PSA升高。23例患者均采用唑来膦酸联合酮康唑及强的松唑治疗，酮康唑200 mg，口服，3次/d，强的松5 mg，口服，2次/d，每月定期复查PSA。唑来膦酸4 mg，静脉注射，第1天，每3～4周为一周期，每例接受治疗6～8个周期不等。
　　1.3 疗效评定标准
　　有效评价：PSA下降超过50%，持续时间大于1个月。治疗失败为治疗开始至两个月，PSA为下降不足50%或1个月时PSA上升。止痛疗效评定标准：采用国际通用疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）及WHO疼痛程度分级标准。疼痛程度减轻>2个级差为显效；疼痛程度减轻>1个级差为有效；疼痛程度减轻<1个级差或不变或加重为无效。每月评价药物的不良反应。 　　2 结果
　　本研究所选23例患者，治疗前PSA为4.76～270.52 ng/ml，平均（50.31±41.47）ng/ml，经唑来膦酸联合酮康唑及强的松治疗，PSA下降13例，总有效率56.52%，PSA下降中位有效时间7.38个月。止痛疗效，显效13例（56.52%），中位时间7.53个月，有效8例（34.78%），中位时间5.53个月，无效2例（8.70%）。所有患者均无明显肝、肾功能损害，无心、脑血管意外发生及严重感染发生，轻微不良反应，乏力3例（13.04%），恶心3例（13.04%），瘙痒2例（8.70%），眼睑及下肢水肿2例（8.70%）。
　　3 讨论
　　晚期前列腺癌骨转移目前治疗仍以内分泌治疗为主，大部分患者采用手术或黄体生成素释放激素类似物药物去势治疗，同时联合使用抗雄激素药物（氟他胺、比鲁卡胺）阻断治疗，但许多患者不可避免进入去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段，PSA继续升高，临床症状加重，转移性骨痛加重。临床治疗方法很多，但效果欠佳。酮康唑作为内分泌治疗药物治疗晚期前列腺癌已广泛运用于临床，酮康唑应用于前列腺癌治疗机制是：酮康唑作为最常见的肾上腺来源的睾酮合成抑制剂之一，主要是通过影响肾上腺类固醇激素的生物合成，抑制细胞色素P450 14α脱甲基酶的作用进而有效抑制肾上腺来源的睾酮生成，从而可阻断肾上腺源性激素的产生[1]。但大剂量酮康唑有一定的药物毒副反应，特别容易发生肝、肾功能损害，使患者退出治疗。而低剂量酮康唑临床上验证安全有效，特别是酮康唑治疗前基线睾酮水平较高者（>0.1 g/L）能取得更加理想的治疗效果[2]，在降低血清PSA水平等方面具有一定疗效，有接近一半患者出现PSA不同程度下降，同时低剂量酮康唑治疗没有出现非常严重的不良反应。研究发现，糖皮质激素有抑制前列腺癌增殖的作用，即使对于抗雄激素治疗无效的晚期前列腺癌患者，仍能使血清PSA水平下降[3]。强的松等糖皮质激素用于晚期前列腺癌治疗，主要是通过两种途径：一是减少垂体产生的促肾上腺皮质激素生成，进而抑制肾上腺激素生成，使雄激素睾酮生成同时受到抑制。此外，还可能通过干扰细胞内信号转导途径，直接抑制肿瘤细胞生长。强的松等糖皮质激素使用剂量大具有较多不良反应，甚至严重不良反应，已为大家共识。而大量临床资料验证，强的松（5 mg，口服，2次/d）应用于晚期前列腺癌，不良反应相对发生率较低，即使在雄激素阻断失效时，加用糖皮质激素仍可明显增强治疗效果[4]，治疗作用可靠。双膦酸盐属于全身性骨转移抑制剂，目前抗骨吸收最强的药物是唑来膦酸，具有起效快、作用时间长、耐受性良好等优点[5]。唑来膦酸用于晚期前列腺癌骨转移机制主要是：一是通过抑制破骨细胞的前体细胞转化为成熟的破骨细胞，同时诱导破骨细胞的凋亡，使破骨细胞生成减少。二是通过抑制破骨细胞的活性，同时直接阻挡破骨细胞对骨的破坏，从而减轻破骨细胞对骨的破坏。此外还可抑制破骨细胞合成并释放前列腺素等疼痛和炎性介质，进而达到降低血钙水平，缓解骨痛作用，同时还可诱导肿瘤细胞的凋亡或抑制血管生长，从而直接抑制肿瘤的发展，防止或延迟骨折等不良事件发生。唑来膦酸使用剂量为4 mg，静脉注射，每3～4周为一周期，每例接受治疗6～8个周期，不良反应较轻，无严重不良反应发生。强的松通过垂体系统抑制睾酮产生，酮康唑抑制细胞色素P450 14α脱甲基酶的作用进而有效抑制肾上腺来源的睾酮生成，各自在约25%的患者中产生一个持续约4个月的PSA反应[6]。而小剂量酮康唑联合强的松治疗晚期去势抵抗性前列腺癌，通过协同作用而较大化地抑制睾酮产生，使体内睾酮水平进一步下降，患者PSA下降有效率提高，达到更有效治疗晚期去势抵抗性前列腺癌骨转移作用。患者临床症状减轻，PSA下降。在原发灶得以好转或稳定前提基础上，PSA下降使唑来膦酸更能有效地发挥作用，缓解患者骨痛。同时强的松不但增加了酮康唑及唑来膦酸对晚期去势抵抗性前列腺癌骨转移的药物作用，还可减轻酮康唑及唑来膦酸的药物毒副反应。
　　综上所述，唑来膦酸联合酮康唑治疗及强的松治疗晚期去势抵抗性前列腺癌骨转移，通过三种药物协同作用，能有效地使患者尿路症状减轻，PSA下降，有效地缓解骨痛，减少骨不良事件发生，提高患者生活质量，延长患者生存时间，无明显不良反应，值得临床进步研究应用。
　　参考文献
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　　（收稿日期：2015-02-02） （编辑：程旭然）
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