唑来磷酸治疗乳腺癌骨转移的临床研究

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　　[摘要] 目的 探讨唑来磷酸治疗乳腺癌骨转移的疗效和不良反应。方法 选取2009年1月～2013年1月100例乳腺癌骨转移患者，按随机数字表均分为两组。对照组予帕米磷酸二钠，研究组予唑来磷酸，两组联合放化疗治疗。治疗6个月后，观察两组疗效及不良反应等。 结果 研究组疼痛情况、体力状况、骨转移病灶发生情况均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。骨骼相关事件及不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 唑来磷酸治疗乳腺癌骨转移有较好的临床疗效，能有效缓解疼痛，提高日常生活质量，降低骨转移病灶发生率，骨骼相关事件及不良反应发生率较低。
　　[关键词] 唑来磷酸；骨转移瘤；乳腺癌
　　[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）13-0151-03
　　乳腺癌是一种女性最常见的恶性肿瘤，近年来随着社会环境、工作压力等诸多因素的影响，发病率急剧上升，已经严重影响到中老年妇女健康，成为中老年妇女杀手之一。乳腺癌最常见的并发症――肿瘤骨转移，骨转移率高达50%，主要转移骨骼部位有脊椎、骨盆、股骨、胫腓骨干骺端。乳腺癌骨转移临床症状主要疼痛、病理性骨折、继发性神经、运动功能障碍、脊髓压迫、高血钙等骨骼相关事件（skeletal-related event，SRESRE），严重影响患者的生活质量和生存期[1]。乳腺癌最常见的骨转移并发症是导致生活质量和生存期下降的主要原因[2]。主要表现为病理性骨折、功能障碍、重度骨痛、椎体转移的脊髓压迫、高血钙等骨骼相关事件[3]。目前乳腺癌骨转移主要疗法包括放化疗、放射性核素、双磷酸盐、止痛药物等[4]。双磷酸盐对恶性肿瘤骨转移具有较好的防治效果[5]。临床目前使用的药物主要为二代双磷酸盐类帕米磷酸二钠和三代双磷酸盐类唑来磷酸（zoledronic acid），常用于恶性肿瘤骨转移的治疗及预防，两种药物各有利弊。本研究的目的在于评价两者在治疗乳腺癌骨转移性疼痛方面的疗效及安全性，为临床用药的选择提供依据。近年来笔者采用唑来磷酸联合化放疗综合治疗乳腺癌骨转移取得较好的疗效，现总结报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1临床资料
　　选取本院2009年1月～2013年1月收治的100例乳腺癌骨转移患者，按随机数字表法均分为研究组50例（随访失落4例，不纳入统计范畴）和对照组50例（随访失落6例，不纳入统计范畴），所有患者均为女性。疗程6个月，随访6个月以上。所有患者均经手术切除标本病理证实或细胞学检查证实为乳腺癌并经X片、CT、MRI、ECT等影像学检查提示有肿瘤溶骨性或混合性骨破坏，并且有骨转移病灶。主要骨转移部位有脊椎、四肢骨干、骨盆、肋骨、颅骨等，并且伴有中重度骨痛。所有病例治疗前1个月内均未接受相关双磷酸盐类药物治疗，KPS评分≥40分， 预计生存期>6个月。入组前未使用过放、化疗或已停用≥4周，且均未应用过双磷酸药物治疗。排除标准：严重心、肝、肾功能障碍者；不能自我评估疼痛程度者；双磷酸盐过敏者；不能配合治疗者。两组病例在年龄、性别、Kamofsky评分、病灶分布等方面均无统计学意义，具有可比性（P>0.05），见表1。本研究方案获杭州师范大学附属医院医学伦理委员会批准，所有患者均同意参加本项研究并签署知情同意书。
　　表1 两组患者临床资料比较
　　1.2 研究方法
　　对照组予60 mg帕米磷酸二钠（深圳海王药业生产，批号20100361）加入500 mL生理盐水静脉滴注，4 h内输入，每4周1次，至少连续3个月。
　　研究组予4 mg唑来磷酸注射液（江苏正大天晴药业生产，批号20100045）加入100 mL生理盐水静脉滴注，15～30 min内输入，每4周1次，至少连续3个月。输液过程中以恒定≤40滴/min滴速，滴注≥15 min，用药前予250 mL生理盐水静滴补液。采用口服与静脉补液相结合的水化方法，用药前后3 d尽量多饮水，1 d饮水总量≥2000 mL，如无法口服则予0.9%氯化钠静滴。两组按WHO癌症疼痛三阶梯止痛等方法治疗。
　　1.3观察指标及评价标准[6-8]
　　（1）日常活动能力采用评分标准：0级：活动能力完全正常，能从事较重的体力活动；1级：能自由走动及从事轻体力活动，但不能从事较重的体力活动；2级：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3级：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4级：卧床不起，生活不能自理。评价标准：显效：活动能力改善≥2个级差；有效：活动能力改善≥1个级差；无效：活动能力改善<1个级差或不变或减退。（2）骨转移病灶疗效评价标准：进展（PD）：病灶增大或出现新病灶。无改变（NC）：病灶无变化。部分缓解（PR）：至少4周溶骨性病灶的体积部分缩减或再钙化或密度减低。完全缓解（CR）：至少4周影像学检查所有病灶完全消失。（3）骨转移性疼痛采用VRS分级法（主诉疼痛分级法）：0级：无痛；Ⅰ级：轻度疼痛，可耐受；Ⅱ级：中度疼痛，影响睡眠，需要服用止痛药；Ⅲ级：重度疼痛，严重影响睡眠，可伴有植物神经紊乱或被动体位，需要止痛剂。显效：疼痛分级下降2级；有效：疼痛分级下降1级；无效：疼痛分级无变化或上升。（4）生活质量评价： 采用Karnofsky评分标准，减少10分者为下降，无变化者为稳定，下降和稳定为无效；增加10分为改善（有效），增加20分者为显著改善（显效）。（5）毒副反应：按WHO毒性分级标准评定，观察患者用药后是否出现发烧、肌肉疼痛、恶心呕吐、肝肾异常和骨骼相关事件等。
　　1.4 统计学分析
　　应用SPSS16.0统计软件，不良反应和骨骼相关事件发生率为计数资料采用χ2检验，疗效比较为等级资料比较采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。 　　2 结果
　　2.1 两组疗效比较
　　研究组生存质量改善、骨转移病灶发生率、镇痛效果、活动能力较对照组均有改善，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
　　2.2两组不良反应和骨骼相关事件发生率比较
　　由表3可看出，研究组不良反应（6/46）较对照组（17/44）明显减少，差异有统计学意义（χ2=3.631，P=0.00<0.05）。研究组骨骼相关事件发生率（5/46）较对照组（15/44）明显减少（χ2=4.265，P=0.00<0.05），差异有统计学意义。
　　表3 两组不良反应和骨骼相关事件发生率比较
　　2.3 两组安全性指标比较
　　两组患者治疗前后心率、血压、心电图等基本生命体征无明显改变；研究组用药后的主要副作用有恶心呕吐、发热、肝肾损伤，但均于水化治疗大量补液和口服解热镇痛类药物后3日内缓解。治疗期间治疗组发生骨折2例，对照组7例，其中脊柱骨折3例，髋关节骨折4例。研究组脊髓压迫3例，对照组脊髓压迫8例。
　　3 讨论
　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，转移率和死亡率较高，严重影响中老年妇女健康。乳腺癌转移部位以骨、肺、肝多见，骨骼是乳腺癌最常见的转移部位。乳腺癌骨转移并发症主要是骨痛、病理性骨折等骨骼相关事件，从而引起生活质量降低，其病理多为溶骨性破坏。乳腺癌细胞释放的破骨细胞激活因子可刺激破骨细胞的活性，引起破骨细胞吸收骨质，导致骨破坏，引起患者剧烈疼痛，严重影响患者的生存质量。目前， 针对恶性肿瘤骨转移症状可通过化疗、同位素内照射、内分泌等治疗措施。乳腺癌骨转移基本治疗目标：缓解疼痛、恢复功能、预防或延缓骨骼相关事件发生、维持并提高生活质量，延长生存期[9]。
　　目前，乳腺癌骨转移常规疗法包括抗肿瘤治疗（放化疗）、靶向治疗及双膦酸盐类等治疗。双磷酸盐药物广泛应用于恶性肿瘤骨转移的治疗。双磷酸盐类药物可附着在骨骼强磷灰石表面，取缔了骨基质的焦磷酸盐，能够抑制破骨细胞的吸收，并大大降低了溶骨性损害。目前，双磷酸盐类药物共有三代，帕米磷酸二钠、唑来膦酸分属第2、3代，是含氮的双磷酸盐，唑来膦酸在作用强度和疗效方面比第2代帕米磷酸二钠有了进一步提高。唑来膦酸已经被美国临床肿瘤协会ASCO推荐为骨转移瘤的一线治疗药物。唑来磷酸是最新一代的高效含氮双磷酸盐，能选择性地抑制破骨细胞活性和骨质破坏，诱导各种肿瘤细胞凋亡，减少骨质破坏、吸收和病理性骨折发生率；唑来磷酸能减少炎性介质和前列腺素、乳酸等致痛性因子释放，从而缓解疼痛，它具有提高患者生存率及生活质量等优点。唑来磷酸作用机制：直接抑制破骨细胞的活性，阻断破骨细胞对矿物质的吸收和对骨的破坏；抑制甲醛戊酸生物合成通路及焦磷酸法尼脂合成酶的活性， 从而抑制肿瘤细胞分泌的多种介质诱导破骨细胞活性增加进而导致骨钙的释放， 诱导破骨细胞的凋亡；抑制破骨细胞的前体细胞转化为成熟的破骨细胞；抑制破骨细胞合成并释放前列腺素等疼痛和炎性介质。唑来磷酸联合放化疗是乳腺癌骨转移主要的疗法，现已被广泛用于临床各种骨转移瘤的防治，对治疗骨转移有较好疗效、耐受佳[10]。
　　唑来磷酸联合化放疗可以加强止痛，提高生活质量和依存性。唑来磷酸注射时间短于帕米磷酸二钠，帕米磷酸二钠为第二代双磷酸盐，是破骨细胞增殖和活性的强力抑制剂。唑来磷酸是第三代双磷酸盐，唑来磷酸是高效含氮的三代二磷酸盐咪唑衍生物，其含氮侧链有2个氮原子，吸附在骨小梁表面。可抑制甲羟戊酸生物合成通道，抑制焦磷酸法尼酯合成酶的活性，从而有效抑制破骨细胞对骨的破坏，诱导破骨细胞凋亡，是目前药理活性最强的双磷酸盐类药物[11]。帕米磷酸二钠主要优势在于价格低廉，临床上可以参考患者的经济情况和身体状况等综合因素决定选择治疗药物。
　　本研究发现：唑来磷酸组疼痛情况、日常生活体力状况、骨转移病灶发生情况均优于帕米磷酸二钠组，差异有统计学意义（P<0.05）。唑来磷酸组骨骼相关事件及不良反应发生率低于帕米磷酸二钠组，差异有统计学意义（P<0.05）。唑来磷酸通过诱导线粒体释放细胞色素C，激发Cas Pase-3诱导乳腺癌细胞凋亡，抑制乳腺癌细胞活性并与化疗药协同作用。两者均可抑制乳腺癌细胞与骨基质结合，其中唑来磷酸作用最强。唑来磷酸还可抑制乳腺癌细胞基质细胞衍生因子-1（SDF-l）C/XCR4 介导的趋化作用，使细胞表面CxCR4表达下调。唑来磷酸能降低COX-2的表达，进而减少SDF-1CXCR4 介导的瘤细胞骨归巢。唑来磷酸在缓解乳腺癌骨转移引起的骨痛、减少骨转移病灶数量和骨骼相关事件发生率方面优于帕米磷酸二钠，从而提高患者体力，提高生活质量和生存周期。唑来磷酸的不良反应低于帕米磷酸二钠，更容易被患者接受，治疗依从性高。目前唑来磷酸的应用指征主要为乳腺癌骨转移的骨痛治疗及对骨转移的维持治疗、受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗期间骨质丢失的预防与治疗。临床研究结果提示唑来磷酸与化疗药物间存在协同作用，具有直接和间接的抗瘤活性，因此唑来磷酸的应用可能在预防骨转移方面具有划时代的意义，为唑来磷酸更广泛地用于乳腺癌治疗奠定基础。
　　综上所述，唑来磷酸能有效地控制乳腺癌骨转移性，有效缓解疼痛，促进骨的重建，降低病理性骨折的发生率，抑制新的骨转移灶，降低骨骼相关事件发生率，改善患者生活质量，临床应用安全、可靠，患者耐受性好，副反应少，值得临床推广应用。
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　　（收稿日期：2013-11-04）
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