NCCN HIV感染者恶性肿瘤临床指南（2019第1版）解读与实践体会

来源:用户上传      作者:闾晨涛

　　摘 要 随着抗反转录病毒治疗的进展，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的寿命逐渐延长，HIV非相关恶性肿瘤发病数逐渐升高，但肿瘤治疗往往不符合标准。美国国家癌症综合网络（NCCN）发布HIV感染者恶性肿瘤治疗指南，旨在帮助医护人员为HIV感染者提供最佳的肿瘤治疗。本文对该指南中涉及的新观点或推荐意见以及与临床诊疗过程中的密切相关点作一解读，以期读者能更好的理解。
　　关键词 人类免疫缺陷病毒；获得性免疫缺陷综合征；恶性肿瘤；指南解读
　　中图分类号：R512.91 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）20-0006-03
　　Interpretation and implementation of NCCN guidelines of cancer in people living with HIV （1st Edition， 2019）
　　LV Chentao
　　（Department of General Surgery， Shanghai Public Clinical Center， Shanghai 200083， China）
　　ABSTRACT With the advancement of antiretroviral therapy， people living with human immunodeficiency virus（HIV） are living longer and healthier. The incidence of non-HIV-related malignant tumors is gradually increased， but cancer treatment often does not meet the standard. The NCCN publishes the guidelines of cancer in people living with HIV（PLWH） to enable health care providers to provide optimal cancer care to PLWH. The article interprets the new perspectives and recommendatory opinions as well as issues closely related to the clinical diagnosis and treatment in the guidelines so as to help the readers in their understanding of the guidelines.
　　KEY WORDS human immunodeficiency virus； acquired immune deficiency syndrome； cancer； interpretation of the guidelines
　　人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染未经治疗或治疗失败将发展为人类获得性免疫缺陷综合征（AIDS，又称艾滋病），导致AIDS相关恶性肿瘤，如侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）、卡波西肉瘤（KS）和浸润性宫颈癌。20年来，抗HIV药物的极大进步，降低了AIDS的发生风险，改善了HIV感染者（People Live with HIV， PLWH）的免疫功能和生存，从而降低了AIDS相关恶性肿瘤的发生。PLWH较前寿命更长且更为健康，但也因此提升了非AIDS相关恶性肿瘤的发生风险。
　　2010年美国大约7 760例PLWH诊断为恶性肿瘤，发病率大约是普通人群的1.5倍，研究证实高发病率与免疫缺陷、同时伴其他病毒感染（如人乳头瘤病毒、人类疱疹病毒-8、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒等）有关。另外，可能还有其他因素参与HIV感染者恶性肿瘤的发生（如吸烟、酗酒等）。根据发病率排序，2010年美国PLWH最常见的恶性肿瘤前五位依次为NHL、KS、肺癌、肛管癌、前列腺癌。
　　PLWH恶性肿瘤患者的死亡率高于普通恶性肿瘤患者，通常源于诊断较晚、肿瘤分期较晚、夹杂症较多和免疫缺陷，PLWH本身因为各种特殊原因更少接受规范的抗肿瘤治疗。缺少共识性的指南导致对此类患者的诊疗没有通用合理的标准，为此，美国国家癌症综合网络（NCCN）编写了《HIV感染者恶性肿瘤临床指南2019第1版》，旨在为PLWH合并恶性肿瘤提供诊疗建议，并为肿瘤治疗期间的HIV治疗提供建议，提示注意抗逆转录病毒药物与肿瘤治疗药物之间的相互作用（drug-drug interactions，DDI）。本指南属于肿瘤临床实践指南（NCCN clinical practice guidelines in oncology，NCCN guidelines）中的“特殊人群部分”。NCCN于2018年10月19日将本指南发布于NCCN官网，较2018第1版[1]有部分更新。现就其中与普外科相关部分做一解读。
　　1 AIDS相关肿瘤的定义
　　NCCN将AIDS相关肿瘤分为两大类，一类是AIDS定义恶性肿瘤（AIDS defining malignancy），包括宫颈癌、KS、侵袭性NHL；另一类是非AIDS定义恶性肿瘤，包括肛管癌、非小细胞性肺癌（NSCLC）、霍奇金淋巴瘤等。其中与普外科关系相对密切的是肛管癌及其癌前病变肛管上皮不典型增生。
　　2 PLWH合并恶性肿瘤总体诊疗原则
　　2.1 所有诊断肿瘤的患者必须进行HIV检查
　　在美国大约1/7的HIV感染者不清楚自身的感染状态，缺乏有效的HIV治疗。美国疾病预防与控制中心（CDC）推荐对每例就诊患者均检测HIV（除非患者明确拒绝）[2]。NCCN对CDC的推荐表示支持，提倡对诊断恶性肿瘤的患者进行包括HIV抗体在内的检测，如果阳性，还应检查病毒载量，以评估感染状态。HIV感染状态的确定能改善PLWH恶性肿瘤患者的预后[3]。 　　2.2 治疗应由肿瘤团队和HIV感染学家协作进行
　　指南中用“co-manage”一词描述多学科协作（MDT）团队的合作。首次确诊的HIV感染者应立刻开始抗逆转录病毒治疗（anti-retrovirus therapy，ART），已接受抗HIV治疗的恶性肿瘤患者在肿瘤治疗期间应避免中断抗HIV治疗。评估肿瘤分期时应注意HIV患者的合并感染病灶可能会被误诊为肿瘤转移或复发灶，如PLWH常见由HIV病毒血症和机会性感染引发的淋巴结病，在PETCT上可显示为与肿瘤类似的高代谢病灶。因此，NCCN推荐感染团队参与到肿瘤分期的评估工作中。
　　2.3 规范治疗恶性肿瘤
　　NCCN指出HIV感染状态本身不应影响外科治疗的决断。绝大部分PLWH恶性肿瘤患者应接受与非HIV感染者相同的肿瘤治疗。NCCN鼓励肿瘤临床研究接纳PLWH。
　　2.4 根据肿瘤治疗进程调整HIV监测频次
　　实验室检查、HIV病毒载量和CD4+ T细胞计数通常应依照PLWH原有计划表实施。如果进行全身肿瘤治疗，尤其是治疗预计会导致淋巴细胞减少，则需增加检测频次。当存在化疗相关淋巴细胞减少时，HIV病毒载量检测比CD4+ T细胞计数更能精确反映HIV感染状态[4]。
　　2.5 注意药物相互作用
　　DDIs与很多因素有关，包括药物清除途径、对细胞色素P450（CYP450）和其他药物转运体和药物代谢酶的作用。根据相互作用机制不同，DDIs可导致：①降低抗肿瘤或抗逆转录药物的效果；②增加抗肿瘤或抗逆转录药物的毒性。总的来说，蛋白酶抑制剂增加了底物暴露增加毒性，酶诱导剂降低了底物暴露同时降低药效。
　　3 肛管上皮不典型增生和肛管癌
　　PLWH较非HIV感染人群有较高的发生肛管上皮癌前病变的风险，这可能与PLWH男-男性行为较多见有关，笔者经治的所有PLWH肛门和肛周病变患者均为男-男性行为肛交中的被插入一方。
　　3.1 肛管上皮不典型增生
　　本病是明确的肛管癌癌前病变，及早诊断和治疗在理论上可降低肛管癌的发病。多数学者认为对于PLWH中肛交被插入的人员应定期行肛门检查，但频率无统一意见。NCCN推荐筛查方法包括肛门细胞学检查、高分辨率肛门镜和每年一次的直肠指检。治疗方法包括外用药（氟尿嘧啶/咪喹莫特）、烧灼、切除等，这些方法都比较安全，短期效果好，但容易复发。对于肛交被动方，烧灼效果好于外用药，但复发率仍然较高。
　　3.2 肛管癌
　　PLWH发生肛管癌的风险是普通人群的15～35倍，占所有恶性肿瘤的10%，与肛门持续HPV感染有关，但研究发现有效的ART和正常CD4+ T细胞计数并不能降低风险。同样是被动肛交者，非HIV感染者发生肛管癌的风险远远低于PLWH。ART可以降低肛管高级别上皮内瘤变的发生[5]，但未显示对肛管癌发生的抑制[6]。NCCN推荐在PLWH肛管癌治疗前检测HIV病毒载量和CD4+ T细胞计数，有研究显示肛管癌治疗前的低CD4+ T细胞计数与急性血液毒性风险增高有关。如果患者未曾接受规范ART治疗，应立刻转介给HIV感染专家。
　　NCCN推荐PLWH肛管癌的治疗按照肛管癌临床实践指南进行，规范治疗的PLWH肛管癌患者的肿瘤学预后与非HIV感染者无显著性差异。患者的一般状况较HIV病毒载量和CD4+ T细胞计数对围手术期并发症和死亡率的影响更大，ART可能改善HIV感染相关性体力状况差的情况。手术原则为T1可行局部切除，T2及以上需行经腹会阴直肠癌切除术。PLWH围手术期并发症发生率、住院天数、治疗费用与常人无异，需要注意的是术后出血较常人高（5.1%比1.5%）[7]。
　　术后辅助化疗的方案应由肿瘤学家和HIV感染学家共同制定，避免DDIs。NCCN推荐治疗肿瘤期间，采用含有整合酶抑制剂而不含药理增强剂的HIV治疗方案，DDIs可能性更小，耐受性更佳。如果发生DDIs，NCCN的建议依次为：①替换为一种DDI可能性较小的抗逆转录病毒药物；②选择一种DDI可能性较小的替代性抗肿瘤治疗方案；③暂停ART，但必须经HIV专家评估。本指南中特别提到目前不推荐在PLWH肛管癌患者的标准化放疗中加入西妥昔单抗，因为有临床试验发现对于肛管癌联用西妥昔單抗和顺铂/5-FU+放疗的毒性反应相当大[8]。
　　PLWH肛管癌患者治疗后的随访检测应按照NCCN肛管癌指南进行，但肛门镜的检查应更为频繁（每3～6个月1次，持续3年）。本指南中特别指出希望继续进行被动肛交的患者应与保健人员讨论治疗后的骨盆理疗和肛门扩张治疗。
　　4 临床工作体会
　　笔者所在上海市公共卫生临床中心是上海市艾滋病诊治中心，是上海、华东乃至全国为HIV感染者提供专业综合诊治的临床医疗机构。基于患者个人和社会的客观原因，以往PLWH外科疾病相对就医困难。2008年我院创建外科，极大改善了这一情况，十余年来，为近3 000例PLWH施行了各类普外科手术，复杂至肝癌切除术、胆管癌根治术，简单至肛瘘切除术，积累了大量临床经验。对于PLWH恶性肿瘤的治疗一直遵循ART与外科手术治疗同步进行的原则。结合我院特色，建立PLWH恶性肿瘤诊疗多学科团队，HIV感染学家全程参与，避免ART和抗肿瘤治疗相互影响。PLWH的手术操作和护理与非HIV感染者无异，唯需注意避免职业暴露。如不慎发生职业暴露，我院有标准处理评估流程，必要时1 h内开始使用预防性药物。我院同时也为兄弟医院提供HIV职业暴露后处理。HIV并不可怕，PLWH享有与普通患者同样的健康权和平等的接受诊疗权，随着ART的发展进步，PLWH的寿命越来越长，罹患恶性肿瘤的可能性越来越大，遵循指南给予规范的治疗应成为所有医务人员临床工作的守则。
　　参考文献
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　　[3] Chiao EY， Dezube BJ， Krown SE， et al. Time for oncologists to opt in for routine opt-out HIV testing[J]？ JAMA， 2010， 304（3）： 334-339.
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　　[8] Garg M， Lee JY， Kachnic LA， et al. Phase II trials of cetuximab（CX） plus cisplatin （CDDP）， 5-fluorouracil （5-FU） and radiation（RT） in immunocompetent （ECOG 3205） and HIV-positive（AMC045） patients with squamous cell carcinoma of the anal canal （SCAC）： safety and preliminary efficacy results[J]. J Clin Oncol， 2012， 30（15 Suppl）： Abstract 4030.
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