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卵圆孔未闭与隐源性卒中研究进展

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  【摘要】 卵圆孔未闭(PFO)是青年人隐源性卒中的常见原因, 有关卵圆孔封堵预防卒中的临床试验一直存有争议。最初研究发现, 对隐源性卒中患者来说, PFO封堵未能比抗栓治疗显示出明显益处。最近研究发现, 对18~60岁的隐源性卒中患者进行PFO封堵治疗明显优于抗血小板治疗, 尽管与抗凝治疗相比并未显示出更大优势, 但抗凝有较高的长期出血的风险。PFO封堵可能会导致少数患者出现房颤(AF), 但大多数患者房颤持续时间短暂, 需要选择合适患者进行更深入的研究。研究认为对于年龄<60岁的隐源性卒中患者, PFO封堵在预防卒中复发方面优于抗血小板治疗。
  【关键词】 卵圆孔未闭;隐源性卒中;封堵
  DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.29.108
  根据尸检和超声心动研究发现, 约20%~25%人群患PFO, 在年轻卒中患者中, 患病率可高达45%。<55岁人群隐源性卒中和PFO较老年卒中更常见[1]。一项对前瞻性研究的荟萃分析发现, 在所有年龄组, 短暂性脑缺血发作(TIA)或缺血性卒中患者抗血小板治疗显示, PFO患者卒中复发的风险没有增加。对隐源性卒中患者进行抗栓治疗和PFO封堵来说, 尽管有研究支持PFO封堵的强烈趋势, 但与抗栓治疗相比, 未能显示出明显益处。近2年发表的4项研究证实PFO封堵对<60岁和隐源性卒中患者有明显益处, 但研究有严格的纳入标准, 包括PFO大小, 排除腔隙性卒中等, 观察时间更长[2]。本文主要对PFO相关的实验设计、结果参数和效益风险比率做一综述, 现报告如下。
  1 PFO封堵加抗血小板治疗与抗血小板治疗比较
  PFO封堵患者接受阿司匹林加氯吡格雷双重抗血小板治疗1~6个月, 随后采用单抗血小板治疗, 通常用阿司匹林。单抗血小板治疗疗程为5个月。大多数接受抗血小板治疗的患者服用阿司匹林, 某些试验服用阿司匹林加双嘧达莫或氯吡格雷。平均随访时间3.8年, 其中单纯抗血小板治疗组卒中发生率10%, 而PFO封堵加抗血小板治疗的卒中发生率1.3%。平均随访时间5年的标准化优势比(OR)值为0.12, 绝对风险降低8.7%。抗血小板治疗组TIA发生率3.4%, PFO封堵加抗血小板治疗组TIA发生率为2.8%, OR值为0.82, 结果显示PFO封堵明显减少卒中发生率, 但对TIA的预防没有明显益处。复发性卒中的严重程度评估, 抗血小板治疗组仅发生1次卒中后残疾[3]。有研究显示, 平均随访时间3.8年, PFO封堵患者与抗血小板治疗相比, 每年患卒中风险为1.2%~2%, 目前平均随访时间还没有>5年的成本效益分析报告。其它终点分析发现两组间死亡率无显著差异, 肺栓塞和全身性栓塞的发生率都较低。
  2 PFO封堵加抗血小板治疗与口服抗凝剂比较
  对于缺血性卒中有研究发现, 抗凝治疗组缺血性卒中发生率2.9%, PFO封堵加抗血小板治疗组缺血性卒中发生率1.3%, 平均随访时间5年的OR值为0.44, 绝对风险降低1.6%。TIA、死亡率或全身性栓塞发生率比较, 差异无统计学意义(P>0.05)[4]。有研究显示0.1%抗凝治疗组患者发生肺栓塞, 而PFO封堵加抗血小板治疗组患者0.5%发生肺栓塞, 平均随访时间<5年的缺血性卒中发生率减少4.5%。PFO封堵并发症多发生在手术早期, 而抗凝出血并发症则随着时间的推移而发生。目前还没有对口服维生素K拮抗剂和非维生素K抗凝剂出血率的研究报道, 对房颤患者来说, 它们都有相似的减少缺血性卒中的风险, PFO封堵有更好的安全性, 尤其是颅内出血[5]。但PFO封堵可能导致短暂性、阵发性或持续性的房颤以及抗栓治疗大出血等并发症。平均随访时间<1年的短暂或阵发性房颤发生相对风险系数为3.6, 抗凝治疗组短暂或阵发性房颤发生率0.5%, PFO封堵组为1.7%;持续性房颤发生相对风险系数为4.84, 抗凝治疗组持续性房颤发生率为0.5%, 而PFO封堵组持续性房颤发生率2.3%。另外, 某些设备材料可能比其他材料更容易导致房颤并发症的发生。结果发现无论是盲法与非盲法评估, 每一试验中都有某些不同, 因此认为材料特异性效应可能是试验设计中人为产生的[6]。
  某些研究比较抗凝治疗组和PFO封堵加抗血小板治疗组患者之间的不良反应发生情况。平均随访时间<1年的短暂性或阵发性房颤发生相对危险系数为3.76, 抗凝治疗组短暂性或阵发性房颤发生率为0.5%, PFO封堵加抗血小板治疗组短暂性或阵发性房颤发生率为2.3%。PFO封堵后大出血发生率减少, 抗凝治疗组大出血发生率为2.7%, PFO封堵组大出血发生率为 0.7%。因此, PFO封堵可能增加持续性房颤的风险, 但与抗栓治疗相比可降低大出血的风险[7]。有研究发现, PFO封堵组3.8%患者出现并发症, 与设备或手术有关, 包括围术期出血、心源性血栓、心源性穿孔、心包填塞、封堵器脱位、主动脉夹层、闭塞性心内膜炎等, 但无由手术导致死亡的事件发生[8]。患者纳入标准:大多数参与试验的患者年龄< 60岁。在隐源性卒中的相关研究中, 只有少数研究包括28%的TIA患者, 仅两项试验需要>24 h的心电图监测来排除房颤。大多数试验排除腔隙性卒中, 但没能排除不能确定来源的栓塞卒中患者, 需要颅脑成像和排除明显的颅内外动脉狭窄或闭塞[9]。
  3 适用于PFO封堵治疗的患者类型
  多数随机试验仅选择年龄<60岁的患者, 因此, 对于年龄>60岁的隐源性卒中和PFO患者的可能益处尚不清楚。Mazzucco等[10]對年龄>60岁(平均年龄70岁)的TIA或非缺血性脑卒中患者进行经颅多普勒(TCD)右向左分流气泡识别。发现与其他卒中原因相比, 年龄>60岁的隐源性卒中患者右向左分流的发生率更高。因此应进一步获得年龄>60岁患者PFO封堵益处的数据, 但临床上PFO封堵术主要限于可能发生隐源性卒中和PFO的年轻患者。   目前僅一项试验使用预测评分来识别PFO患者, 并确定PFO封堵的最大益处。为此目的开发并验证了反常性栓塞危险评分(ROPE), 该评分使用低年龄组且无高血压和糖尿病、TIA或卒中病史, 等级范围从0~10分, 7分的分界点表明PFO和隐源性卒中之间存在高度相关性[11]。卒中复发的另一预测参数和PFO封堵的可能益处是通过PFO大小或分流确定, Meta回归分析显示, PFO封堵对中等、大量分流患者更有效, 但没有对具体分流量、是否存在房间隔动脉瘤(ASA)以及PFO引起额外卒中风险进行评估。临床发现PFO患者中有10%~36%患有ASA, 有研究发现, ASA卒中风险降低之间无显著交互作用。通过超声心动评估分流管的大小有一定缺陷, 由于在不同的时间点, 不同观察者和受试者之间的测量有很大的差异, 水合状态、Valsalva强度、右心房血流都能影响左心房出现气泡的多少, 目前仅依靠气泡计数来选择PFO封堵患者缺乏循证证据[12]。
  TIA或缺血性卒中后发生卒中的最高风险期是在最初10 d, 然而, 大多数试验招募的是在过去≥6个月内发生缺血性的患者, 发现PFO封堵能降低复发性卒中的风险, 但对卒中后10 d进行PFO封堵的益处仍然未知[13]。隐源性卒中的PFO不仅是临床卒中复发的危险因素, 也是静止性卒中的危险因素。静止性卒中预示着日后的认知障碍和痴呆。在研究开始和结束时对所有患者进行磁共振成像(MRI)检查发现, PFO封堵和未封堵患者无症状性脑梗死发生率无显著差异。PFO脑卒中的病理生理机制是一种反常性栓塞, 对这一机制最有力的论据是缺血性卒中患者有深静脉血栓形成(DVT)或盆腔静脉血栓形成, 腹压升高时发生缺血性卒中也是一种反常性栓塞。隐源性卒中患者早期静脉造影可鉴别DVT或肺栓塞, 因此建议应排除静脉血栓形成, 并对年龄<60岁隐源性卒中患者早期检测D -二聚体[14]。
  由于反常性栓塞, PFO封堵主要防止反复发作的缺血性卒中, 为了预防其他机制的缺血性卒中, 建议长期服用阿司匹林进行二级预防。对于有静脉血栓形成记录的患者, 需要根据目前的指南进行抗凝治疗。新型口服抗凝剂如达比加群、利伐沙班等与华法林相当, 可预防血栓复发, 并有较低的出血风险[15-19]。
  综上所述, 长期以来, 心脏病学家和神经病学家关于隐源性卒中患者PFO封堵存在争议, 目前随机对照试验所提供的大量数据可以回答这一问题。建议对年龄<60岁的隐源性卒中患者进行PFO封堵治疗, 但还有某些悬而未决的问题, 如围手术期医疗管理, PFO封堵治疗在短暂性缺血发作患者中的应用效果, 有较早卒中史PFO封堵指征, 以及PFO封堵患者房颤预防以及年龄>60岁患者的治疗, 这些问题必须在随机对照试验中解决, 且需要进行长期随访。
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  [收稿日期:2019-02-26]
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