急性脑梗死中治疗性无症状出血转化的研究进展

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　　[摘要]无症状出血转化是急性脑梗死的常见并发症，尤其在接受再灌注治疗的患者中更为显著，但因其未引起严重的临床后果，常常不被重视甚至被忽略。越来越多的临床研究表明，治疗性无症状出血转化与神经功能恢复缓慢及远期预后不良紧密相关。本文就急性脑梗死中治疗性无症状出血转化的定义、发病机制、危险因素、预测方法以及预后与防治等方面进行综述，旨在为临床医生评估急性脑梗死再灌注治疗中无症状出血转化的相关风险提供参考。
　　[关键词]脑梗死;无症状出血;预后;颅内出血;治疗性
　　[中图分类号] R743          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）3（c）-0028-05
　　Research progress of therapy-related asymptomatic intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke
　　SU Jie-hua   REN Hui-jie   ZENG Guan-wen   LI Zhao-hui
　　Department of Neurology， Zhuhai Hospital Affiliated to Ji′nan University， Guangdong Province，  Zhuhai   519000， China
　　[Abstract] Asymptomatic intracranial hemorrhage is a common complication in acute cerebral infarction， which occurs more frequently in patients with reperfusion therapy. However， because it does not cause serious clinical consequences， it is often ignored. More and more clinical studies show that therapy-related asymptomatic intracranial hemorrhage is associated with slow recovery of neurological function and poor long-term prognosis. This article reviews the definition， pathogenesis， risk factors， prediction methods， prognosis， prevention and treatment of therapy-related asymptomatic intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke， aiming to provide a reference for clinicians to evaluate the risk of asymptomatic hemorrhage transformation in the treatment of acute cerebral infarction reperfusion.
　　[Key words] Ischemic stroke; Asymptomatic hemorrhage; Outcome; Intracranial hemorrhage; Therapy-related
　　无症状出血转化（asymptomatic intracranial hemorrhage，asICH）是急性脑梗死的常见并发症，根据治疗情况可分为自发性出血转化及继发性（治疗性）出血转化。自20世纪90年代起，世界各国相继将急性脑梗死的静脉溶栓治疗写入指南;既往研究中，Fiorelli等[1]认为治疗性asICH虽在急性脑梗死患者中广泛存在，但其存在并不导致患者产生重度残疾或出现严重的生活水平下降，因此临床上对治疗性asICH并不充分重视。近年来，再灌注治疗的安全性及有效性证据得以逐渐完善，急性脑梗死中治疗性asICH的发生率也较既往大大提高[2]。目前，越来越多的研究显示，asICH并非传统意义上的“无症状”，深入了解和研究asICH，对急性缺血性脑卒中患者的神经功能恢复和远期预后预判同样有着重要影响[3]。因此，本文就急性脑梗死中治疗性asICH的定义、危险因素、预测方法以及防治与预后等方面进行综述，从而为急性脑卒中患者的康复治疗提供指导，以改善患者的生活质量。
　　1治疗性asICH的定义与流行病学特点
　　早期研究对急性脑梗死中出血转化的定义大多建立在影像学资料基础上，近年来，国际上先后提出了美国国立卫生研究院神经系统疾病和卒中研究（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）、欧洲协作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）、卒中治疗安全实施-国际卒中溶栓治疗登記研究（Thrombolysis with alteplase for acute ischemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）等多种研究的定义标准，但由于缺乏统一定义与衡量尺度，使得难以对各研究间的asICH进行有效的对比评估[3]。最早普遍应用的是ECASS标准[1]，其标准将卒中后颅内出血分为出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）即无占位效应的出血和脑血肿形成（parenchymal hematoma，PH）即有占位效应的出血两型。而现有的研究提示asICH中多为HI型，极少数表现为PH型[4]。Von等[5]的研究中采用16个临床标准区分症状出血转化与asICH，其同样指出asICH在影像分型上多为HI型，并将asICH定义为：由临床研究者判定的影像上与临床症状加重无关的卒中，其对预后或治疗可能无影响。为了规范出血转化的定义和分类分型，我国脑血管病学组专家组对急性脑梗死中治疗性asICH定义如下：急性脑梗死后使用了包括溶栓、血管内治疗、抗栓等有增加出血风险的治疗方法后，在梗死区内或远隔部位的出血，而其出血的发生并不伴随着神经功能缺损加重[6]。目前对急性脑梗死asICH的诊断主要依靠头部CT/MRI的影像学检查，有研究认为急性脑梗死在24 h内的发生率较高[7-8]，但由于缺失高证据级别的研究数据支持，再次行头颅CT/MRI检查的时间尚不能明确。 　　已有的随机对照试验及观察性研究结果显示[4，9-16]，急性脑梗死患者中出现的asICH并不少见，发病率在3.4%～46.7%，其较大的变异性反映了不同研究之间的异质性，如定义方法、病例组合、影像学分型及治疗干预方式等。2017年的1篇系统评价[2]对2项观察性研究及9项随机对照研究的分析发现：在校正危险因素后，血管内治疗组的asICH发生风险约为普通药物治疗组的2.6倍（OR=2.55，95%CI：1.64～3.97）。近年来，静脉溶栓及血管内机械取栓的治疗率较前明显提高，出血转化的存在使患者及其家属感到恐惧与担忧，给医生的治疗造成了较大困扰。
　　2治疗性asICH的发病机制
　　当前，有大量关于缺血性脑卒中发生出血转化的机制研究，但其具体病理生理机制尚未完全明确。有研究者认为出血转化发生的时间不同，其发生机制也不尽相同[7]。Jickling等[17]的研究显示，急性脑梗死后出现了自发性的血管重构，此时细胞内各类反应的激活与脑细胞的损伤促进了出血转化的发生，但出血转化发生的时间与脑血管再灌注的恢复时机相关，其在发生机制上略有差别。在局灶性脑缺血的早期[18]，大量的炎性细胞聚集并激活，促使基质金属蛋白酶（MMP-9、MMP-2）的释放;同时缺血再灌注损伤使血管内皮细胞、星形胶质细胞等发生氧化应激作用，胞内释放的氧自由基含量剧增，导致了内皮细胞的损伤和基底膜的降解，从而破坏了神经血管单元的完整性，促进血脑屏障损伤，引起早期的出血转化。相比早期的出血转化，有学者认为迟发性出血转化与血脑屏障破坏发生的时间相对延迟相关;Wang等[19]的研究显示，在急性缺血性脑梗死发生24 h后，缺血坏死的脑细胞是颅内激活脑蛋白酶的主要来源。而神经炎症因素在此时主要起到继发性损伤作用[20]，炎性细胞的活化进一步诱导MMP-9的表达与激活，从而导致了血脑屏障通透性的下降。在啮齿动物脑梗死的实验中，学者研究发现诸如血管内皮生长因子、血管生成素等细胞因子在缺血性脑梗死的血管重构过程中发挥了双相作用[21]。脑梗死后上述因子的释放有助于血管重塑和新血管形成，但同时其水平升高也与迟发性血脑屏障通透性降低相关。此外，还有研究显示，Src家族激酶（SFK）家族成员的磷酸化可促使神经元发生坏死，加重缺血组织的进一步损伤，从而介导慢性血脑屏障破坏与修复[22]。
　　3治疗性asICH的危险因素与预测方法
　　目前已发现较多可能与急性脑梗死出血转化相关的危险因素[7]，因临床工作中症状性出血转化更受学者关注，asICH的研究尤其是对于血生化标志物的研究不多。相关研究显示，MMP-9[23-25]、纤维蛋白原[26]、C反应蛋白[27]及血清铁蛋白[28]等生化标志物可能与溶栓后asICH相关。而更多的学者关注临床因素对asICH的影响作用，迄今已发现多种临床因素与asICH的发生及预测相关。除了应用抗血小板药物、抗凝药物可增加出血风险，大多数文献报道认为卒中的严重程度（卒中量表评分）、梗死体积及心源性栓塞与治疗性asICH最为相关[4，10-16]。一项纳入1412例急性脑梗死患者的前瞻性研究分析结果显示，心源性患者、基线的卒中量表评分、抗凝药物的使用提高了溶栓后asICH的发生率[10]。而另一项来自我国前瞻性、多中心前循环卒中的机械性血栓切除术患者出血转化预后的研究发现，心源性患者、卒中严重程度、基线血糖水平、血管闭塞部位及卒中病因等均与asICH风险增加相关[11]。另外，已有的研究报道显示，大血管病变、性别、血脂水平异常、高龄以及出血转化类型均增加了治疗性asICH的发生风险[4，13-16，29-30]。除上述临床危险因素外，CT、MRI等现代神经影像学上的征象，如致密动脉征、脑白质疏松及微出血等在预测和管理出血性转化中也起着一定的作用[3]。
　　尽管已发现较多可能与出血转化相关的因素，但综合多种因素的预测方法对于急性脑梗死出血转化的预测价值仍有限。一项纳入965例接受阿替普酶溶栓治疗的急性脑梗死患者的研究显示，溶栓后出血（HAT）评分、MSS评分等临床综合评分量表对asICH的发生及预后判断具有一定的辨别能力，但预测能力有限[31]。近年来随着人工智能的新起与发展，Yu等[32]应用灌注加权磁共振成像（PWI）与弥散加权成像（DWI）相结合的方法，证实了通过机器学习建立的多功能影像学模型对脑梗死后的颅内出血亦有较好的诊断预测效能[最佳诊断预测模型AUC=（83.7±2.6）%]。但是，目前关于溶栓或血管内介入治疗后asICH相关的预测模型或量表国内外均尚无临床指南推荐，更为简易、精准、有效且得到公认的预测模型仍需进一步探索。
　　4治疗性asICH的预后与干预
　　当前关于asICH预后开展的临床研究多为回顾性分析研究，由于各研究间对asICH的定义、样本量、患者基线情况、时限条件、出血转化的影像分型、梗死面积、基线危险因素等不尽相同，急性脑梗死中治疗性asICH的预后如何至今仍有爭议[33]。
　　2004年，Kent等[30]采用广义估计方程的方法对NINDS和ATLANTIS（The Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke）研究中的临床数据资料进行分析，结果显示溶栓后asICH患者正常或接近正常预后的概率较未出血患者低（OR=0.69，95%CI 0.43～1.12），而asICH患者正常或无残疾[改良Rankin量表（mRS）≤2分]的发生率也较低（OR=0.60，95%CI：0.33～1.08）。虽然该研究中其不良预后的影响没有达到统计学意义，但也同样引起了学者的广泛关注。近年来，多篇文献对脑梗死中治疗性asICH的预后进行研究（表1），但其得出结论并不一致。
　　在校正危险因素后，England等[4，12，16]的研究认为asICH对患者的最终预后并无明显影响。Libman等[16]的小样本研究中选取asICH的时间界限为溶栓后24 h内，但该研究并未对出血转化进行影像学分型，研究者认为其预后无明显影响可能与出血转化发生的时机相关。England等[4]的研究结果显示，asICH中80%为HI型，其最终预后无不良影响，但该研究中纳入的患者均未接受抗凝或溶栓治疗，仅接受了抗血小板聚集治疗，亦未将部分高血压患者纳入分析。 　　而另外一些研究則认为asICH并非传统意义上的“无症状”，虽然其远期死亡率及严重致残率并无明显改变，但asICH患者短期内神经功能改善及良好的远期预后恢复均较无出血转化患者差[10-11，13-15]。Kimura等[14]对65例接受阿替普酶溶栓治疗的急性缺血性卒中患者的研究表明，与罹患asICH患者比较，未发生asICH的缺血性卒中患者7 d后的NIHSS评分改善明显，asICH与缺血性卒中后神经功能恢复不良相关。而Park等[10]对1412例缺血性卒中asICH患者的研究显示，asICH患者预后较差的风险为未发生出血转化患者的2倍（P<0.05，OR=1.90，95%CI：1.27～2.82）;但研究指出，该研究纳入的患者并未进行影像学分型，且大多数合并有心源性高危因素，可能是患者预后较差的原因。Easton等[11]研究的是前循环急性脑梗死接受机械性血栓切除术治疗的患者，研究结果显示在亚洲人群中，治疗性asICH患者与良好预后成负相关（P<0.05，OR=0.53，95%CI：0.33～0.84），但asICH与死亡及最终预后不良无关。
　　治疗性asICH的药物/外科治疗，国内外指南均无特殊治疗建议，专家共识指出治疗性asICH患者的一般治疗原则可参考我国脑梗死及脑出血指南[6，34-35]。迄今为止，针对asICH的药物性干预治疗的研究甚少，专家共识仅指出对于有凝血障碍的患者可考虑予以纠正凝血障碍的药物诸如凝血因子等治疗[6]。而关于是否需要停用阿司匹林、华法令、新型口服抗凝药和阿替普酶等致出血的药物，以及对于严格控制危险因素后是否改善远期预后等问题，仍需要大样本、多中心及前瞻性的研究来证实。
　　5展望
　　以往认为脑梗死中的症状性出血转化更为重要，既往研究[16，36]显示，溶栓后出现的治疗性asICH可能是血管再通的标志，预后通常较好。现关于治疗性asICH预后的研究多聚焦于患者神经功能的恢复及生活质量水平的改善，但其对患者的远期认知功能障碍、情感障碍的影响如何尚不明确。急性脑梗死指南[34]中关于溶栓及介入治疗的指征已逐步变得宽松，诸如高龄、使用抗凝药物等急性缺血性卒中患者在未来临床实践中更有可能接受静脉溶栓或血管内治疗。
　　综上所述，asICH对患者最终结局的影响并不仅仅如传统观念中“可忽略”。因此，临床工作中不仅需要关注症状性颅内出血，亦应适当重视asICH，并采取适当措施防治术后出血，以促进患者最终结局的良好转归。
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　　（收稿日期：2019-09-24  本文编辑：闫  佩）
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