儿童重症腺病毒肺炎与重症肺炎支原体肺炎临床特征及预后比较

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　　 【摘要】 目的：比較分析儿童重症腺病毒肺炎（SAP）和重症肺炎支原体肺炎（SMPP）的临床特征及预后。方法：回顾性收集64例SAP和51例SMPP患儿临床资料，分析比较两组患儿的临床特征及转归情况。结果：67.19% SAP患儿年龄<2岁，66.67% SMPP患儿年龄>2岁。持续高热、咳嗽为两组患儿共同表现，与SMPP组相比，SAP组总热程[10（5，32）d vs 8（5，13）d]较长、热峰40 ℃以上例数（50例 vs 19例）较多（P<0.05）。SAP组与SMPP组相比，PCT[0.75（0.36，2.51）ng/mL vs 0.18（0.10，0.58）ng/mL]、LDH[859.0（634.0，1 305.5）U/L vs 422.0（366.0，536.0）U/L]、AST[78.0（63.5，102.0）U/L vs 37.0（32.0，42.0）U/L]均明显升高（P<0.05），而ALB[36.0（34.0，40.0）g/L vs 42.0（40.0，46.0）g/L]明显降低（P<0.05）。两组患儿均有大片肺部实变，SAP组肺部实变以左下肺及右上肺多见，而SMPP组以右下肺及左下肺多见。经治疗，SAP组3例死亡，1例携氧出院，其余均好转出院;SMPP患儿均好转出院，SAP组肺部啰音消失时间长于SMPP组[14（11，22）d vs 9（7，12）d，P=0.000]。对103例患儿进行3～6个月随访，72.88%SAP患儿肺部病灶需4～6个月基本吸收，6例后遗闭塞性毛细支气管炎;90.91%SMPP患儿1～3个月内肺部病灶基本吸收，未发现闭塞性毛细支气管炎病例。结论：SAP与SMPP相比，临床过程更长，影像学进展更快，酶学指标更高，肺内外损害更多见，治疗难度更大。
　　 【关键词】 儿童 重症腺病毒肺炎 重症肺炎支原体肺炎 临床特征 预后
　　 Comparative Analysis of Clinical Characteristics and Prognosis between Severe Adenovirus Pneumonia and Severe Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia in Children/YANG Chijiao， BAI Jun， PAN Zhiwei， LIU Zhigang. //Medical Innovation of China， 2020， 17（11）： -149
　　 [Abstract] Objective： To compare the clinical characteristics and prognosis between severe adenovirus pneumonia （SAP） and severe mycoplasma pneumoniae pneumonia （SMPP） in children. Method： The clinical data of 64 cases of SAP and 51 cases of SMPP were collected retrospectively， the clinical characteristics and prognosis of two groups were analyzed. Result： 67.19% SAP children were less than 2 years old， while 66.67% SMPP children were older than 2 years old. Persistent high fever and cough were common manifestations of two groups in the early stage. Compared with the SMPP group， the total heat path [10 （5， 32） d vs 8 （5， 13） d] of the SAP group was longer and the proportion of heat peak above 40 ℃ （50 cases vs 19 cases） was higher （P<0.05）. The values of PCT [0.75 （0.36， 2.51） ng/mL vs 0.18 （0.10， 0.58） ng/mL]， LDH [859.0 （634.0， 1 305.5） U/L vs 422.0 （366.0， 536.0） U/L]， AST [78.0 （63.5， 102.0） U/L vs 37.0 （32.0， 42.0） U/L] in SAP group were significantly higher than those in SMPP group （P<0.05）. While the level of ALB [36.0 （34.0， 40.0） g/L vs 42.0 （40.0， 46.0） g/L] in SAP group was lower than that in SMPP group （P<0.05）. Imaging examination showed that two groups had pulmonary consolidations， but the lung consolidations of SAP group was more common in the lower left and upper right lungs， while SMPP group was more common in the lower right and lower left lungs. After treatment， 3 patients died in SAP group， 1 patient was discharged with oxygen， the others were improved and discharged， and patients in SMPP were discharged without death. SAP group disappeared longer than that of SMPP group [14 （11， 22） d vs 9 （7， 12） d， P=0.000]. 103 cases were followed up for 3 to 6 months， the chest lesions of 72.88% cases with SAP were resolved within 4 to 6 months， and 6 cases had pulmonary sequela with small airway disease in early recovery stage， while 90.91% cases with SMPP were resolved within 1 month， and no cases with bronchiolitis obliterans were found. Conclusion： Compared with SMPP， SAP has a longer clinical process， faster imaging progress， higher enzymatic indexes， more complications， and more difficult for treatment. 　　 [Key words] Children Severe adenovirus pneumonia Severe mycoplasma pneumoniae pneumonia Clinical characteristics Prognosis
　　 First-author’s address： Foshan Women and Children Hospital， Foshan 528000， China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.11.036
　　 腺病毒、肺炎支原体是儿童社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）的重要病原，分别占住院儿童CAP的3.5%～9.4%和10%～40%[1-4]。
　　重症腺病毒肺炎（severe adenovirus pneumonia，SAP）与重症肺炎支原体肺炎（severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）常以持续高热不退、剧烈咳嗽、肺内病变进行性加重为表现，早期白细胞计数、C反应蛋白多数正常，如没有病原学依据，疾病早期很难鉴别;而两者在治疗措施、预后等方面又存在很大区别[5-6]。目前国内关于SAP与SMPP的临床特征及预后比较分析尚未见报道。本研究回顾性分析比较儿童SAP与SMPP的临床特征及预后，以期为临床医生早期识别、规范诊治提供更多依据。现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 回顾性分析2019年4-9月佛山市妇幼保健院儿科住院的64例SAP（SAP组）和51例SMPP患儿（SMPP组）的临床资料。重症肺炎的诊断标准参照2002年英国胸科学会提出的诊断标准：（1）体温>38.5 ℃，全身中毒症状重，或有超高热;（2）呼吸困难，发绀，肺部啰音密集或有肺实变体征，胸部X线片示片状阴影;（3）有心力衰竭、呼吸衰竭、中毒性脑病、微循环障碍、休克任意一项;（4）合并脓胸、脓气胸和/或败血症、中毒性肠麻痹;（5）多器官功能障碍。其中（1）（2）为必备条件，同时具备（3）～（5）中任意一项即可诊断为重症肺炎[7]。SAP纳入标准：（1）病原学检查明确为腺病毒，（2）符合重症肺炎的诊断标准;（3）既往健康，均无基础疾病。SAP排除标准：入院后经病原学检测发现合并其他病原感染。SMPP纳入标准：（1）血清特异性MP-IgM抗体阳性和鼻咽吸出物和/或支气管肺泡灌洗液MP-DNA定量经PCR荧光探针测定阳性;（2）符合重症肺炎的诊断标准;（3）既往健康，均无基础疾病。SMPP排除标准：入院后经病原学检测发现合并其他病原感染。本研究经医院伦理委员会批准。
　　1.2 方法 收集两组患儿临床资料，（1）一般资料：年龄、性别、发热、咳嗽情况，热程、热峰、住院时间。（2）实验室检查项目：①感染指标（入院24 h内）：血常规、中性粒细胞百分比（NE）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）;②血生化（热程5～7 d）：乳酸脱氢酶（LHD）、谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、白蛋白（ALB）;③凝血功能（入院24 h内）：纤维蛋白原、D二聚体。（3）病原学检測：双份痰涂片及痰病原培养（细菌、真菌），血清多项呼吸道病原IgM（至少2次）。（4）影像学表现：观察病变部位、类型、影像学表现转归;（5）治疗、转归及随访。
　　1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，并进行非参数检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 一般资料 SAP组64例，男43例，女21例，平均年龄1.58（0.92，2.42）岁，其中0～2岁43例（67.19%），3～5岁19例（29.69%），5岁以上2例（3.13%）;SMPP组51例，男32例，女19例，平均年龄2.75（1.58，5.33）岁，其中0～2岁17例（33.33%），3～5岁21例（41.18%），5岁以上13例（25.49%）。SAP组年龄明显小于SMPP组（Z=-4.938，P=0.000），两组性别构成比比较，差异无统计学意义（字2=0.247，P=0.619）。
　　2.2 临床表现
　　2.2.1 症状 两组患儿均有发热、咳嗽表现，伴有食欲差、精神倦怠等感染中毒症状;SAP组总热程10（5，32）d，热峰40.0（39.0，42.0） ℃;SMPP组总热程8（5，13）d，热峰39.9（38.5，40.7） ℃。
　　两组总热程、热峰比较，差异均有统计学意义
　　（Z=-3.791，P=0.000;Z=-3.756，P=0.000）。发热的热型在38～39 ℃、39.1～40 ℃、40 ℃以上的例数：SAP组分别为0、14例（21.88%）、50例（78.13%）;SMPP组分别为7例（13.73%）、19例（37.25%）、25例（49.02%）。SAP组体温40 ℃以上的比例明显高于SMPP组（字2=10.599，P=0.001）。咳嗽的程度和频度难于量化，并且判断的主观因素较大，未纳入分析。
　　2.2.2 体征 SAP组入院时，16例出现气促，51例存在双肺明显湿啰音，18例存在呼气相哮鸣音。SMPP组入院时，12例出现气促，21例存在双肺明显湿啰音，23例存在呼气相哮鸣音。SAP肺部湿啰音发生例数明显多于SMPP（字2=17.981，P=0.000）;两组气促及哮鸣音发生例数比较，差异均无统计学意义（字2=0.033，P=0.760;字2=3.564，P=0.059）。 　　2.3 实验室检查结果 SAP组WBC、CRP均较SMPP组略有下降，但差异均无统计学意义（P>0.05）;SAP组PCT、LDH、AST均明显高于SMPP组，ALB明显低于SMPP组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2.4 胸部X线或肺CT表现 两组患儿均见大片高密度影，SAP患儿病灶以左下肺、右上肺为主，而SMPP患儿病灶以右下肺及左下叶为主。SAP组
　　9例患儿接近“白肺”改变，SAP组累及肺叶≥3的比例均高于SMPP组（18例 vs 5例，字2=5.954 4，
　　P=0.015）。两组合并胸腔积液的例数（32例 vs 28例）比较，差异无统计学意义（字2=0.273 3，P=0.601）。SAP组未见大量胸腔积液患儿，SMPP组3例大量胸腔积液患儿，两组比较差异有统计学意义（字2=2.692 1，P=0.049）。
　　2.5 脏器功能损害 SAP患儿64例，合并血液系统损害28例（43.75%）最常见，另外合并ARDS 6例（9.38%），MODS 6例（9.38%），肝功能障碍12例（18.75%），中枢神经系统损害6例（9.38%），心血管系统受累2例（3.13%），急性肾功能不全1例（1.56%）。51例SMPP患儿，合并血液系统损害18例（35.29%）最常见，另外肝功能障碍8例（15.69%），中枢神经系统损害3例（5.88%），心血管系统受累2例（3.92%），MODS 1例（1.96%）。
　　2.6 治疗、转归及随访
　　2.6.1 治疗方法 SAP患儿主要给予免疫球蛋白（1 g/kg，连用2 d）支持治疗为主，所有患儿病程中均给予抗菌药物治疗（β-内酰胺类抗菌药物，部分患儿予碳青霉烯类抗菌药物），37例患儿给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（生产厂家：辉瑞制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20080284）1～4 mg/kg，每12小时一次或每8小时一次，热退后及时减停）治疗，其中24例48 h内热退，13例无效;SMPP组患儿主要给予阿奇霉素干混悬剂（生产厂家：辉瑞制药有限公司生产，批准文号：国药准字H10960112）治疗7 d，大部分患儿联用其他抗菌药物（β-内酰胺类抗菌药物），32例患儿给予激素（甲泼尼龙1～2 mg/kg，每12小时一次）、静注人免疫球蛋白（生产厂家：国药集团上海制品有限公司，批准文号：国药准字S20023011）
　　（400 mg/kg，连用3 d）治疗。根据病情给予吸氧、支气管肺泡灌洗、呼吸支持（无创或有创）等治疗。SAP组行无创呼吸支持（37例 vs 19例）、机械辅助通气（8例 vs 0例）的例数均多于SMPP组（字2=8.885 2，P=0.002 9;字2=0.685 0，P=0.008 9）。
　　2.6.2 转归 SAP组3例死亡，1例携氧出院，其余60例临床症状均好转出院;SMPP组患儿无一例死亡，均好转出院。SAP患儿肺部啰音消失时间14（11，22）d，20例患儿出院时肺部啰音仍未消失;SMPP患儿肺部啰音持续时间9（7，12）d，出院时肺部啰音均已消失。两组肺部啰音消失时间比较，差异有统计学意义（Z=-6.405，P=0.000）。SAP组住院时间明显长于SMPP组，两组比较差异有统计学意义[15（12，24）d vs 10（9，14）d，Z=-7.435，P=0.000]。
　　2.6.3 随访 所有入组患儿24例（20.87%）失访，91例进行了3～6个月的随访，其中SAP组50例，SMPP组41例。随访病例中，SAP组出院1个月内实变病灶基本吸收6例（12.00%），1～3个月病灶基本吸收7例（14.00%），出院4～6个月内实变病灶基本吸收有37例（74.00%），但1例（2.00%）遗留左肺萎缩，6例（12.00%）高分辨CT考虑闭塞性毛细支气管炎。而SMPP组出院1个月内实变病灶基本吸收20例（48.78%），出院1～3个月内完全肺部病灶基本吸收20例（48.78%），多为合并肺不张病例，出院4～6个月病灶基本吸收1例（2.44%），未发现后遗闭塞性毛细支气管炎病例。
　　3 讨论
　　 近年来，有关儿童SAP和SMPP的研究越来越多，对其致病机制的研究越来越深[8-10]，但关于两者的比较分析研究尚欠缺。SAP和SMPP在病程早期临床表现类似，均表现为持续高热不退、剧烈咳嗽，多伴精神差、食欲减退等表现，白细胞、CRP多数正常或轻度升高，在病原诊断技术相对落后的医院，早期临床上难以鉴别。
　　 本研究发现SAP患儿年龄明显小于SMPP患儿，考虑可能与幼龄阶段腺病毒特异性抗体普遍缺乏，而同时MP感染易发生于年长儿有关，临床表现方面，持续高热、咳嗽为两组患儿常见临床表现[11-12]。发热是机体抵抗炎症的一种表现，常用于判斷病情的进展或转归。本资料显示，相比SMPP患儿，SAP患儿总热程更长，热峰更高。78.12%的SAP患儿热峰大于40 ℃，而SMPP组仅有49.02%患儿热峰大于40 ℃，考虑可能与腺病毒感染导致人体产生更多的内外源性致热源有关。随着病程进展，SAP患儿需呼吸支持的比例明显高于SMPP患儿，考虑可能与腺病毒感染对肺部损害更重，从而导致肺泡通气功能下降。
　　 SAP和SMPP患儿影像学表现均可见大片高密度影，SAP病灶以左下肺、右上肺为主，而SMPP病灶以右下肺及左下肺为主，与既往文献[12-13]报道有一致之处。两组合并胸腔积液人数比较，差异无统计学意义（P>0.05），但SMPP患儿更易见大量胸腔积液，考虑腺病毒感染后肺部团块病灶向心性分布，对胸膜刺激小，而MP感染后肺部病灶易靠近胸膜致使胸膜炎症渗出以及免疫活性物质使胸膜毛细血管通透性增加有关。
　　 实验室检查方面，SAP及SMPP患儿均可出现酶学指标（LDH和AST）及ALB异常。LDH是存在于多种脏器中的一种胞质酶，其水平可反映组织损伤、裂解的程度。AST主要分布在心肌、肝脏等组织。在肝细胞中AST主要存在于线粒体内，当肝细胞缺氧受损时可导致血清中AST浓度升高。ALB常用于评价肝细胞的合成功能，重症感染时可下降。Inamura等[14]认为，LDH>410 IU/L是SMPP早期识别的重要指标。另外，有研究发现腺病毒感染后LDH和AST水平可明显升高，并且认为与疾病的严重程度相关[15-16]。目前尚未见两者的对比研究。本研究发现SAP和SMPP血清LDH均明显升高，但SAP血清LDH升高更明显，并且SAP血清AST亦明显升高、ALB明显下降，而SMPP血清AST、ALB多数正常，考虑可能与腺病毒对机体的组织损伤、裂解程度及肝细胞的损害更重有关。 　　 入组患儿发热持续时间长，病情重，住院时间长，所以大部分患儿联合β-内酰胺类抗生素、大环内酯类抗生素、碳青霉烯类抗生素中的一种或多种进行治疗。研究表明，腺病毒和MP感染人体后主要致病机制为病原直接损伤和其导致过强的免疫炎症反应[8-10]。所以本组资料中32例SMPP患儿、37例SAP患儿使用了激素抑制过强的免疫炎症反应。国内外多项研究均表明，对于SMPP联合使用激素治疗可以较快缓解症状，改善预后[6，17]。但SAP患儿联合激素治疗是否获益目前尚无定论[5，11]。本研究中37例使用激素治疗的SAP患儿，24例有效（18例24 h内热退，6例48 h内热退），13例无效，但24例有效患儿在使用激素的同时均给予人免疫球蛋白治疗，所以在抗感染及使用人免疫球蛋白的基础上给予适当的激素治疗是否能抑制SAP的进展或缩短病程尚需随机对照研究来进一步验证。
　　 尽管SMPP组患儿病情严重，但只要治疗及时恰当，多数患儿预后良好。本研究中SMPP组患儿无一例死亡，但腺病毒毒力强，缺乏有效抗病毒药物，死亡率较高，文献[18]报道重症监护室中SAP的死亡率达15.6%。本组SAP资料中死亡3例（4.69%），明显低于文献[18]报道，考虑可能与病例资料的选择有关。
　　 文献[12，19]报道SAP和SMPP均可引起呼吸道后遗症，包括支气管扩张、毛细支气管炎、闭塞性毛细支气管炎和单侧透明肺等。但腺病毒感染是引起儿童感染后闭塞性细支气管炎独立危险因素[20]。本资料显示，SAP患儿相比SMPP患儿，肺部啰音明显吸收缓慢，这可能是腺病毒感染后遗闭塞性细支气管炎的表现之一[21]。在随访的病例中，SMPP组患儿实变病灶多在3个月内吸收，合并肺不张病例吸收缓慢，并且恢复早期未发现后遗闭塞性毛细支气管炎的病例;而在SAP随访病例中，肺部病灶吸收缓慢，大部分患儿需4～6个月肺部病灶才基本吸收，并且有6例后遗闭塞性毛细支气管炎，1例左肺明显萎缩。SMPP组未发现肺后遗并发症，考虑与随访时间尚短亦有关系，这类患儿的远期预后仍需密切关注。
　　 SAP和SMPP在临床上不少见，临床均表现为持續高热不退，影像学进展较快，酶学指标异常等。但相对SMPP，SAP的临床过程可能更长，预后更差，肺部后遗问题可能更多，因此早期识别病原，更积极针对性治疗，是改善预后的关键。
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　　（收稿日期：2020-01-18） （本文编辑：程旭然）
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