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头孢曲松致过敏性休克1例

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  [摘要] 1例15岁女性患者,于2019年5月5日因发现心脏病3年,发热、咳嗽、心慌1月入院,临床诊断为心脏瓣膜病二尖瓣腱索断裂、前后瓣脱垂并中-重度关闭不全心功能III级感染性心内膜炎待查。患者既往有“止咳糖浆”过敏史,入院后完善相关检查,给予头孢曲松抗感染治疗,在头孢曲松抗感染治疗10 min后出现口唇发紫,四肢抽搐,两眼上翻,呼之不应等表现,考虑药物相关过敏性反应,立即予以停药,并大抢救,吸氧、气管插管、补容、抗过敏、大剂量血管活性药物维持循环、对症支持治疗后症状逐渐好转。
  [关键词] 头孢曲松;药品不良反应;过敏性休克;临床药师
  [Abstract] A 15-year-old female patient was admitted as of May 5,2019 to the hospital in one month for 3 years of heart disease, fever, cough, and palpitation. She was diagnosed with heart valve disease, mitral valve chordae rupture, anterior and posterior valve prolapse, and moderate-severe closure insufficiency grade III infective endocarditis pending investigation. The patient had a history of "cough syrup" allergies. After admission, she completed relevant examinations and was given ceftriaxone anti-infection treatment. After 10 min of ceftriaxone anti-infection treatment, her lips became purple, her limbs twitched, her eyes turned up, and had no response, considering drug-related allergic reactions, immediately discontinue the drug and rescue the patient, oxygen inhalation, tracheal intubation, volume replenishment, anti-allergy, high-dose vasoactive drugs to maintain circulation, symptomatic supportive treatment symptoms gradually improve.
  [Key words] Ceftriaxone; Drug adverse reactions; Anaphylactic shock; Clinical pharmacist
  頭孢曲松为第三代头孢菌素,具有抗菌谱广,半衰期长,耐β-内酰胺酶,经胆道及肾脏双通道排泄的特点,临床可用于敏感菌引起的腹腔感染;骨、关节、软组织、皮肤及伤口感染;呼吸道感染及生殖系统感染等。根据国家不良反应监测报告统计与分析,抗感染药物所致严重不良反应占比最高,其中头孢曲松导致的严重不良反应排名第2位[1]。该文就1例头孢曲松所致严重不良反应进行文献分析,讨论该药物致过敏性休克的发生机制及不良反应发生后的处置措施,以期为临床用药提供参考,现报道如下。
  1  临床资料
  患者,女性,15岁,于2019年5月5日因“发现心脏病3年,发热、咳嗽、心慌1月”入院。患者1月前自觉"感冒"后出现咳嗽、发热,最高体温 39.5°C,干咳,无痰,伴乏力,有"心慌",到当地诊所治疗后,咳嗽、发热等症状无好转。3 d前,患者自觉右侧身体麻木,伴间断"头痛",无肢体活动障碍,无抽搐、晕厥等不适,为进一步诊治收入该院。患者既往有"脊柱侧弯"史2年,未治疗。有"止咳糖浆"过敏史,具体药名不详。入院诊断:①心脏瓣膜病二尖瓣腱索断裂、前后瓣脱垂并中-重度关闭不全心功能III级;②感染性心内膜炎待查。
  患者入院后查体:T 37.5℃,P 109次/min,R 19次/min,HR 109次/min,BP 127/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。双肺呼吸音粗,未闻及干、湿性罗音。心界扩大,HR 109次/min,律齐,心尖部可闻及3/6 级收缩期吹风样杂音,左腋下传导。腹平软,无压痛及反跳痛,肝脾肋缘下未触及,双下肢无水肿。
  辅助检查:①心脏彩超:二尖瓣腱索裂、前后瓣脱垂并中-重度关闭不全(考虑Barlow综合征);②心电图:窦性心律室内传导延迟。③实验室检查:WBC 9.58×109/L,NEUT 7.6×109/L,N% 79.35%,RBC 3.603×1012/L,血钾 3.42 mmol/L,血钠 130.1 mmo/L,血氯97.9 mmol/L,血肌钙蛋白 0.075 ng/mL1,血红蛋白 99.6 g/L,血浆D-D二聚体 1.136 μg/mL1,纤维蛋白原降解产物 3.87 μg/mL,红细胞沉降率35 mm/h,风湿性疾病抗体阴性,甲状腺功能正常,肾功能正常。
  患者入院后给予注射用头孢曲松(批号:SH6540,2 g,qd,ivgtt)抗感染治疗,氯化钾缓释片(1 g, Bid)口服补钾,复方甘草口服溶液(10 mL,Tid)口服止咳化痰,于5月5日20:38时使用头孢曲松钠(罗氏芬)2.0 g溶于0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注,约2 min后出现口唇发紫,四肢抽搐,两眼上翻,呼之不应,血压测不出,无自主呼吸,随后出现全身紫绀及花斑,双侧瞳孔等大等圆约3 mm,光反射迟钝,心律齐,心率180次/min,杂音不清晰,立即予肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、地塞米松静脉推注治疗,积极液体复苏,呼吸机辅助呼吸,行气管插管后转重症监护室继续抢救治疗。12 h后患者临床症状较前明显好转,全身紫绀及花斑逐渐消退,可唤醒,心率血压正常,呼吸循环平稳,37 h后撤除呼吸机,拔管后患者躁动、不配合,右上肢活动减少,右上肢肌力3级,余肢体未见明显异常,呼吸、循环尚稳定。行头部CT示:左侧基底节区及左侧丘脑亚急性期脑梗塞。左侧枕叶及左侧海马、右侧顶叶多发急性期脑梗塞。头颈部CTA见:①左侧大脑后动脉P3段局限性闭塞及P4段局限性次全闭塞;②双侧颈内动脉C1段迂曲及盘曲。提示左侧大脑后动脉阻塞。给予维护心功能、降颅内压、营养神经、扩血管及对症支持治疗,于5月8日转至神经专科进一步治疗。   2  讨论
  2.1  关联性评价
  该例患者在使用头孢曲松静脉注射后约2 min钟出现口唇发紫,四肢抽搐等临床症状,随后出现全身紫绀及皮肤花斑,头孢曲松在用药时间上与不良反应的出现有合理的时间关系,停用头孢曲松,给予抗休克及对症支持治疗后患者临床症状逐渐改善。患者既往有“止咳糖浆”过敏史,在患者出现不良反应之前服用氯化钾缓释片及复方甘草口服溶液,查阅氯化钾缓释片药品说明书,其引起过敏性休克的不良反应少见;复方甘草口服溶液药品说明书中注明有“过敏样反应过敏性休克”不良反应,不能完全排除患者过敏性休克与口服复方甘草口服溶液的相关性。患者原患疾病为心脏瓣膜病,入院后经治疗患者心功能好转,其突然导致血压急骤下降、四肢抽搐等症状的可能性不大,且头孢曲松药品说明书及有头孢曲松致过敏性休克的文献报道[2-3]。从不良反应发生时间看,患者用药后约2 min出现不良反应,这与文献报道的不良反应发生时间相符[3],8.78%的不良反应发生在用药后1~5 min内。从不良反应累及系统-器官看,该例不良反应为过敏性休克,为全身性损害,其发生比例占比高,在临床用药中应高度关注[3]。从合并用药看,头孢曲松与含乙醇的药物联用易发生双硫仑样反应,其临床表现为呼吸困难、心动过速、视物模糊、出汗等症状,出现血压下降、心率加速等改变[4],与该例患者用药后出现不良反应的临床表现相似。因此,根据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准[5],判定头孢曲松引起不良反应的因果关系为很可能。采用评价和确定药物使用与ADR的相关性及紧密程度的Naranjo评分标准[6](不可能:≤0分;可能:1~4分;极有可能:5~8分;确定:≥9分),该病例評分为5分,评价为极有可能。
  2.2  发生机制
  头孢曲松为第三代头孢菌素,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及部分厌氧菌具有广谱抗菌作用,主要用于腹部感染、骨、关节、皮肤软组织感染及泌尿系感染等[7-8]。其不良反应的发生与治疗的剂量、疗程有关,主要临床表现为头痛、晕、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、血小板增多或减少、肝肾功能异常等[8]。国家药品不良反应年度监测报告显示[1],抗感染药不良反应/事件报告占2017年总体报告的35.6%,严重不良反应报告同期增长19.2%;2017年抗感染药严重不良反应/事件报告数量排名前3位的药品品种是左氧氟沙星、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦。由此可见,头孢曲松相对其他抗感染药发生严重不良反应的比例高,因此,应密切关注头孢曲松用药过程中所出现的严重不良反应,出现后应立即停药并及时抢救。
  头孢曲松致过敏性休克可能的机制是经IgE介导的Ι型变态反应,机体初始接触过敏原后随着IgE的形成而发展,IgE与位于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的表面上的IgE高亲和力受体相结合;机体再次接触抗原后,由正负调控控制的钙离子内流促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒,释放预先储备的介质包括组胺、肝素、类胰蛋白酶、胃促胰酶和肿瘤坏死因子α及新合成的炎症介质,导致全身毛细血管扩张和通透性增加,血浆外渗,有效血容量下降所致[9]。严重者可引起全身过敏样反应,出现支气管痉挛、循环抑制甚至死亡[10]。该例患者在用药后立即出现口唇发紫,四肢抽搐等临床症状,停药后抢救并进行气管插管呼吸机辅助等支持治疗后,患者临床症状明显改善。分析患者使用头孢曲松后出现过敏性休克的不良反应,不能排除与患者在用药之前口服复方甘草口服溶液相关,因复方甘草口服溶液中含乙醇,使用头孢曲松后可产生双硫仑反应,表现为面部潮红、结膜充血、头晕、恶心、血压下降、急性肝损伤,严重者可致急性心衰及死亡[11]。发生机制为头孢曲松含硫甲基四氮唑基团,其可竞争性的抑制肝脏中的乙醛脱氢酶活性,使乙醇氧化成乙醛后不能继续氧化成乙酸,血液中的乙醛浓度增加,从而产生不适症状[12]。
  2.3  临床应对措施
  2.3.1  用药前,严格把握用药指征  头孢曲松在使用前应详细询问患者是否有过敏史,尤其是药物过敏史者,其用药发生过敏反应的风险增加。对青霉素或头孢菌素过敏的患者应谨慎使用,如既往有使用上述药物发生严重不良反应的患者应避免使用头孢菌素或青霉素。在使用头孢曲松前应详细询问患者此前是否饮酒或进食含酒精的食物或饮料,如有饮酒或进食含酒精的食物,应避免使用易发生双硫仑反应的药物[3],如头孢哌酮、头孢唑啉、头孢甲肟、头孢拉定、头孢呋辛、头孢他啶、头孢美唑、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、格列吡嗪等[13]。用药前还应准备好急救必备的药品及设备。
  头孢曲松与钙盐易产生沉淀,如沉积在新生儿肺部或肾脏中易造成致命性危害[14]。因此,临床医生在处方头孢曲松时应注意整理医嘱,如有使用钙剂或患者持续静脉输注含钙的胃肠外营养液,应避免处方开具头孢曲松,以免造成严重后果。
  头孢曲松与红霉素、两性霉素B、氯丙嗪、异丙嗪、维生素C等混合时将出现浑浊,应避免头孢曲松与上述药物混合使用,建议头孢曲松单独给药[15-16]。
  2.3.2  用药过程中,加强用药监护  在使用头孢曲松期间应监护患者血压、心率等生命体征的变化,尤其首次用药的30 min内应留院严密观察,并询问患者有无用药后的不适感,关注患者用药后的皮肤反应,有无皮疹或瘙痒感,如有气短、胸闷等不适,应立即停药,严密观察并准备好急救,确保患者用药安全。此外,在用药过程中嘱托患者不要饮酒或进食含酒精的饮料或食品,并强调饮酒后的严重后果,增强患者的安全用药意识。
  2.3.3  用药后,及时进行治疗效果评估  抗感染治疗应密切监测患者感染指标的变化,评估抗感染治疗效果,调整给药方案,患者感染症状及指标明显好转后,应及时停药,长疗程用药可能造成二重感染的发生,不利于患者的恢复。告知患者在停用头孢曲松5 d内,不能饮酒、进食含酒精的饮料或食品,口服或静脉输入含乙醇的药物[7],如藿香正气水、复方甘草口服溶液、氢化可的松注射液等。   2.3.4  加强合理用药安全培训,提高合理用药水平  头孢曲松与其他多种药物存在药物相互作用及配伍禁忌,医师在开具处方或医嘱时应充分知晓其用药风险,严格把握用药适应证,谨慎用药。临床药师应发挥药学专业知识的优势,协助医师制定个体化的治疗方案,切合临床实践,发布用药警戒知识,加强对医护进行临床用药监护知识及合理用药知识的宣教,促进临床合理用药。发生用药相关不良反应应及时上报,定期汇总分析,并向临床公示及反馈,增强医务人员的用药风险意识。
  2.4  小结
  该例患者在使用头孢曲松抗感染治疗后,出现过敏性休克的严重不良反应,停药并经紧急抢救治疗后,临床症状逐渐好转。临床药师通过查阅相关文献及专业工具书,分析药品不良反应的相关性,汇总头孢曲松与其他药物的相互作用和配伍禁忌信息,并总结可能出现发生双硫仑反应的药物,强调用药前,用药中及用药后的药学监护点,并及时对临床医务人员进行合理用药知识宣教,增强了临床医务人员的安全用药意识。
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  (收稿日期:2019-12-16)
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