肿瘤靶向药物不良反应的药学服务关注点

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　　[摘要] 肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物。严重程度主要与肿瘤发生部位有关，严重者可危及生命。因此，该研究以肿瘤靶向药物患者作为对象，分析肿瘤靶向药物不良反应的药学服务关注点，为肿瘤靶向药物不良反应的药学服务关注点提供依据、参考。
　　[关键词] 肿瘤;靶向药物;不良反应;药学服务关注点
　　[中图分类号] R97          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）03（c）-0120-03
　　Focus on Pharmaceutical Services for Tumor-targeted Adverse Drug Reactions
　　LIU Hong-nong
　　Department of Pharmacy， Kenli District People's Hospital， Dongying， Shandong Province， 257500 China
　　[Abstract] Tumor is a new organism formed by the proliferation of local tissue cells under the action of various oncogenic factors. The degree of severity is mainly related to the location of tumor occurrence， which can be life-threatening. Therefore， in this study， patients with tumor-targeted drugs were taken as subjects， and the pharmaceutical service concerns of tumor-targeted drug adverse reactions were analyzed to provide basis and reference for the pharmaceutical service concerns of tumor-targeted drug adverse reactions.
　　[Key words] Tumor; Targeted drugs; Adverse reactions; Pharmaceutical care concerns
　　目前已有多种分子靶向抗肿瘤药物在我国上市，靶向治疗药物以其显著的疗效和良好的耐受性在临床上得到了广泛的应用，很多恶性肿瘤患者已从中获益[1-4]。早期快速诊断并采取有效干预措施是改善肿瘤患者预后的重要手段，对改善患者生活质量和提高靶向治疗效果也尤为重要。该文对近年来分子靶向抗肿瘤药物的相关文献进行分析归纳，从皮肤系统、消化系统、循环系统、血液系统等多方面对分子靶向药物的不良反应及其处理对策进行了综述，旨在为国内临床医药人员的实际工作提供参考借鉴，以期制定良好的治疗方案并减少药物的不良反应[5-7]。因此，该研究以肿瘤靶向药物患者作为对象，分析肿瘤靶向药物不良反应的药学服务关注点，综述如下。
　　1  肿瘤的发病因素及检查
　　1.1  肿瘤的发病因素
　　肿瘤的病因尚未完全明确，可能与下列因素有关：
　　①生活习惯。多种生活方式与肿瘤发生风险相关，如吸烟、饮酒、肥胖、不良飲食习惯等。
　　②遗传因素。遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是增加了机体发生肿瘤的倾向性和对致癌因子的易感性。
　　③内分泌因素。体内激素水平异常是肿瘤诱发因素之一，如雌激素和催乳素与乳腺癌有关，生长激素可以刺激癌的发展。
　　④环境污染与职业。环境有关的致癌性物质包括：砷、石棉、联苯胺、放射性氡气、煤焦油、矿物油等。
　　⑤医源性因素。如电离辐射、X线、放射与性核素可引起皮肤癌等;细胞毒药物、激素、免疫抑制剂等均有致癌的可能性。
　　1.2  肿瘤的主要表现
　　典型症状是局部有肿块和阻塞，早期症状多不明显。但是大部分的常见症状有良性肿瘤生长缓慢，不转移，除了有局部压迫症状，一般无全身症状。而恶性肿瘤症状较复杂，根据原发部位与侵犯部位不同，症状也不同，比如食管癌常出现吞咽困难，肺癌有咳嗽、咯血等症状，恶性肿瘤的特点是易发生转移，晚期常常有全身症状，如发热、食欲差、消瘦、贫血等症状。肿瘤标志物，虽然肿瘤标志物缺乏特异性，但在辅助诊断和判断预后等方面仍有一定价值。基因检测，可确定是否有肿瘤或癌变的特定基因存在，从而做出诊断。内镜检查，应用腔镜和内镜技术直接观察空腔脏器和体腔内的肿瘤或其他病变，并可以通过内镜取组织或细胞进行组织病理学诊断[8-9]。
　　主要治疗是手术治疗。其他治疗有：靶向治疗，如治疗EGFR敏感突变的非小细胞肺癌，疗效显著，但耐药基因的出现是目前阻碍进一步提高疗效的主要障碍。免疫疗法，利用人体内的免疫机制来对抗肿瘤细胞，目前较有进展的就是癌症疫苗疗法和单克隆抗体疗法。中医中药治疗，配合手术、放化疗可以减轻放化疗的毒副作用，促进患者恢复，增强对放化疗的耐受力。基因治疗，通过外源基因导入人体以纠正基因缺陷的方法，最终达到直接或间接抑制或杀伤肿瘤细胞的目的。内分泌治疗，比如性激素可以用于乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌的姑息治疗。大多数的预后情况为良性肿瘤预后良好，恶性肿瘤如能早期诊断，可防止病情恶化，提高生存质量，减轻痛苦，延长生命[10-12]。
　　2  肿瘤靶向药物不良反应的药学服务关注点 　　2.1  常见的药物分类
　　常见药物有：EGFR抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂、Anti-HER2、VEGF抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂、EGFR抑制剂、ALK抑制剂、VEGF抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂、VEGF抑制剂、抑制剂。肝毒性;血液学毒性——蛋白尿;神经系统毒性;呼吸系统毒性：酪氨酸激酶抑制剂、EGFR抑制剂、抗 CD20单克隆抗体、多靶点酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、VEGF抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂、VEGF抑制剂抗CD20单克隆抗体抑制剂、蛋白酶体抑制剂、抑制剂[13-14]。
　　2.2  常见的不良反应
　　皮疹。一般在治疗开始后7～10 d发生，可以自愈和再现，属可逆的，随治疗中止而消失。在出现皮疹期间建议大家洗澡的时候用一些对皮肤刺激比较小的肥皂，避免阳光下曝晒。对于皮疹一般可以用一些软膏对症处理，比如对于中度到重度的皮疹可以外涂氯霉素、洁霉素、百多邦，5～6 h/次，两者交替使用。大多数患者可以坚持用药，如果坚持下去，绝大多数皮疹可以转好。如果对症处理后不见缓解可以靶药考虑减量。临床上可口服四环素类药物50 mg，2次/d，局部应用皮质激素类软膏，2次/d。无论皮疹消失与否，要继续治疗。皮疹重时可同时应用润肤剂，乳酸，抗组胺药物。皮疹的出现及程度一般预示着较好的疗效。皮疹的严重程度同特罗凯疗效正相关。皮疹患者的生存期显著优于未出现皮疹的患者。
　　腹泻。一般比较轻，如果症状严重可以用些止泻药对症处理。多数患者可用洛哌丁胺（易蒙停）控制。一般首剂用4 mg，以后每2～4小时用2 mg，一直用到腹泻停止，在严重腹泻患者（洛哌丁胺治疗无效），特罗凯等靶药应减量或停药。如果确实无法忍受特罗凯所致的腹泻，脱水或皮肤不良反应的患者，可暂停药14 d，然后再恢复给药。
　　消化道症状口腔黏膜炎：可以使用康复新液（3次/d，10 mL/次）漱口治疗。康复新液冷藏后使用效果更佳。口腔溃疡：桂林西瓜霜散喷涂患处，维生素B2冲水喝， Bayer sm-33 GEL 口腔舒缓凝胶、复方甘菊利多卡因凝胶（甘美达）。打嗝反酸： 1：5苏打水酸时喝几口。可以吃一个奇异果，可以止住1～2 h，如果无效可以吃巴氯芬。
　　厌食：吃宜利治（醋酸甲地孕酮分散片），甲地孕酮属于激素类药，最好连续7 d。160 mg/d，1～2周，不可长期服用。食欲下降：助消化药物（酵母片、多酶片、健胃消食片等），地塞米松，后者不良反应较大。
　　皮肤毒性。包括左心功能衰竭、高血压和 QT 间期（QTc）延长。药物诱导左心功能衰竭机制各有不同，分子靶向药物如曲妥珠单抗则产生 II 型心脏损伤。血管生成抑制剂和 MEK 抑制剂会诱发高血压。QTc 间期延长是组蛋白去乙酰化酶抑制剂、ABL 抑制剂、MET 抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂的副反应。在使用具有心脏损伤的药物时要对心功能进行监测对比，尤其是既往有心脏疾病史者。部分剂量依赖性需要控制总体使用剂量，必要时减量甚至停用。
　　肺毒性。包括急性和亚急性肺炎、肺泡出血、咯血、胸膜渗出、肺动脉高压（PAH）和肺栓塞。如①吉非替尼，发生率 1%，30% 致死性。风险因素包括高龄、PS 评分差、吸烟、诊断癌症时间较短、CT 显示正常肺容积减少、以往间质性肺疾病史、并发的心脏疾病。②厄洛替尼，发生率 0～6%，30% 致死性。③mTOR 抑制剂：发生率 11%，3～4 级肺炎 3%，通常无症状，致死率低。
　　治疗包括停药、支持治疗、皮质激素用于重症患者。停药后再次使用吉非替尼和厄洛替尼，可减量使用，也可同时使用糖皮质激素，肺炎可能再次出现。皮肤毒性多见于靶向作用在表皮生长因子受体（EGFR）的临床药物，包括主要用于晚期非小细胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂、吉非替尼、厄洛替尼，及主要用于转移性结直肠癌的人工合成的单克隆抗体如西妥昔单抗、尼莫珠单抗等。该类药物对皮肤、毛发和指甲具有特殊的毒副反應，最常见的包括痤疮样皮疹、皮肤瘙痒、手足综合征、脱发和色素沉着等，其中最突出的是类似痤疮的皮疹，一般在用药后两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位，对于轻度皮疹可局部涂抹皮肤外用药，同时保持身体清洁及皮肤湿润，通常可明显缓解[15]。
　　心血管毒性。心血管不良反应主要包括高血压、心肌缺血/梗死、左心室射血分数下降及 Q-T间隔延长等，可发生于多种靶向药物。单克隆抗体曲妥珠单抗主要应用于人表皮生长因子受体 2（HER2）过度表达的乳腺癌患者，心脏毒性为该药最常见的不良反应，其主要症状包括心悸、气促、心律失常等。因此，在使用该药前，应对患者的心功能状况进行评估，了解患者是否存在心脏疾病，在治疗期间应监测左心室功能，当曲妥珠单抗与化疗药物同时使用时，心衰发生率显著升高，因此应避免同时使用紫杉醇或蒽环类药物[16]。
　　3  结语
　　随着分子生物学技术的发展，越来越多的靶向药物被成功研发并上市。靶向药物具有靶向性强、不良反应相对较低等优点，能够对肿瘤细胞内异常的信号通路靶点特异性杀伤，进而抑制肿瘤的发生发展。但靶向药物的不良反应仍是无法回避的问题。同时，该类药品往往价格昂贵，如何合理使用，使其发挥应有的作用是药师应关注的问题。
　　综上所述，该文对肿瘤靶向药物不良反应的药学服务关注点从几个方面详述了靶向药物的分类和总结了靶向药物常见的不良反应和防范，以期为靶向药物的药学监护提供客观依据。
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　　（收稿日期：2019-12-25）
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