人类免疫缺陷病毒感染的个体化抗病毒治疗

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　　摘 要 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染者的医学处置是重要的公共卫生和临床医学命题。由于目前尚无治愈HIV感染的方法，“一旦感染终身服药”是有效防止感染个体进入免疫缺陷状态和疾病传播的策略。在众多研究者的努力下，不同作用机制、剂型的抗HIV药物不断涌现，一线治疗推荐方案朝着便捷、高效、低毒的方向发展。但是不同个体有不同需求，药物的特性、患者的特点以及病毒株的耐药性是选择个体化抗病毒治疗药物的基础，在初始治疗、药物转换时需加以考虑。同时，对疗效、不良反应与其它并发症的合理监测有助于及时调整药物。
　　关键词 人类免疫缺陷病毒 艾滋病 药物治疗 高效抗逆转录病毒疗法
　　中图分类号：R512.91 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）11-0006-04
　　Individualized antiviral therapy for human immunodeficiency virus infection*
　　WU Xueyun**， SHEN Yinzhong***
　　（Department of Infection and Immunology， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）
　　ABSTRACT Treatment of human immunodeficiency virus （HIV） infection is a substantial aspect both in public health and clinical medicine. Since there is no cure for the infectious disease， taking medicine for the rest life may be the optimal strategy for avoiding immunodeficiency and pathogen transmission. The joint effort of scientists over decades has fostered the development of many antiretroviral drugs with various mechanisms and formulations and has pushed the first-line therapy towards highfeasibility， high-efficacy and low-toxicity. When it comes to a specific individual， clinicians should consider the interplay among drug characters， patient conditions and viral resistance， especially at the time of treatment initiation and conversion. Monitoring of drug efficacy and side effects as well as other comorbidities should always be carried out to facilitate the decision on therapy alteration.
　　KEy WORDS human immunodeficiency virus； AIDS； therapeutics； highly active antiretroviral therapy
　　自20世紀90年代被称之为“鸡尾酒”的高效抗逆转录疗法问世以来，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染者的预期寿命得到了很大幅度的延长，机会性感染、肿瘤等艾滋病定义性疾病的发病率在逐年下降。与此同时，感染者中诸如心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病及认知功能障碍等与老龄化相关的非艾滋病定义性疾病逐渐进入了人们的视野。由于目前还不能完全治愈HIV感染，终身服药是大多数患者唯一的选择。近年来，越来越多的抗HIV药物研发上市，给患者和医师提供了更多的选择，也为趋利避害的个体化抗病毒治疗创造了条件。个体化的抗病毒治疗将感染者既往、现在和未来的生理及社会状态，病原在个体、群体和社会中的流行情况一并纳入考虑范围，体现了整体和人本主义的医疗观。
　　1 个体化的初始治疗
　　对于从未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV感染者，早期合理选择药物不仅对尽早控制体内病毒载量、减小病毒储存库至关重要，也减少了后期换药的风险。一般采用2种核苷类反转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors， NRTIs）作为“骨干药物”，另加1种其他类型抗逆转录病毒药物的组合。骨干药物可在阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定、替诺福韦或丙酚替诺福韦及齐多夫定中选择。第3种药物可使用整合酶抑制剂（integrase inhibitors， INSTIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors， NNRTIs）或增效蛋白酶抑制剂（boosted protease inhibitors， bPIs）。对于无特殊生理状况（如妊娠状态）及伴随疾病的感染者，在药物可及的情况下，可选择指南推荐的一线优选药物组合。
　　目前，包括世界卫生组织、中华医学会、欧洲艾滋病临床协会、美国卫生和人力服务部（Department of Health and Human Services， DHHS）在内的主流组织[1-4]都将INSTIs的方案列入成人及青少年一线用药。INSTIs固然有其优点：药物间相互作用小、毒性小、耐药屏障高、有服药负担小的复方剂型。这些优点显著增加了患者服药耐受性和依从性，也降低了病毒学失败的风险。但是其高昂的价格使得许多患者望而却步，不适合在我国经济水平欠发达的地区推广。 　　依非韦伦（efavirenz， EFV）是一种NNRTIs，适用人群广（3岁及以上儿童及青少年、孕产妇、成人均可使用），服用方便（每日1次给药，且无食物禁忌），病毒抑制效果好，且组织穿透力强。这些优势使得其成为世界范围内最受欢迎的抗HIV药物之一。我国《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》也将EFV纳入推荐的一线方案。近年有研究认为使用EFV者相比使用INSTIs者出现更多中枢神经系统毒性、皮疹等药物不良反应，故DHHS将含EFV的方案列于含INSTIs之后。然而，对于许多HIV感染者，INSTIs仍不可长期稳定获得。在包括我国学者在内的各国艾滋病专家的共同努力下，减量EFV方案（400 mg/d）的安全性和有效性得到了科學的验证[5-7]，已成为WHO最新抗HIV指南[1]中推荐的一线方案。正如《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》中指出的那样，减量EFV方案对于我国大多数初治且无高度耐药的患者不失为一种合理的选择。
　　对于妊娠患者用药的考虑包括：妊娠前3月不可使用多替拉韦；不推荐使用含增效剂考比司他的药物；目前尚无足够证据支持含丙酚替诺福韦、比克他韦及多拉韦林成分的药物用于妊娠期妇女。此外，在给任何育龄期女性含多替拉韦成分的药物之前，须确认患者的非妊娠状态。
　　对于合并其他感染的患者，应根据可能的药物间相互作用选择及调整药物，并根据相应指南选择合适的抗病毒药物启动时机。对于有骨质疏松、骨量减少者应避免使用替诺福韦酯。有肝、肾损伤者，药物剂量调整可具体参考：https：//aidsinfo.nih.gov/guidelines/brief-html/1/ adult-and-adolescent-arv/44/arv-dosing-for-renal-or-hepaticinsufficiency。
　　双药方案可能是抗逆转录病毒治疗的未来发展方向。有部分临床试验结果支持初治患者中使用双药方案（如多替拉韦+拉米夫定[8]、洛匹那韦/利托那韦+拉米夫定[9]、达芦那韦/利托那韦+拉替拉韦[10]），其中多替拉韦+拉米夫定的双药复合制剂已分别于去年4月和7月在美国和欧盟获批上市，用于年龄在12岁以上、体重≥40 kg、并且对INSTIs及拉米夫定无耐药的初治患者。既往认为双药方案仅可在骨干药物使用受限时尝试使用，部分是因为缺少对高病毒载量的患者治疗效果的数据。在高活性的抗病毒药物的基础上，未来会有更多涉及双药初治方案的临床试验。也有学者对双药方案更高的耐药突变风险产生顾虑，需要进一步的探讨和研究，以明确获益最大人群。
　　2 药物转换
　　有3种情况需要转换抗病毒药物：一是长期处于病毒抑制状态的患者，希望减少服药负担、减小长期的药物毒性，即药物简化；二是病毒学失败或反弹的患者；三是避免药物间相互作用。第三种情形可参考初治或病毒学失败者的用药方法，对于前两种情形叙述如下。
　　2.1 药物简化
　　药物简化是提高患者依从性的重要方法。良好的服药依从性是有效抗病毒治疗的关键，可减少病毒反弹、机会性感染、免疫损伤及死亡的风险[11]。药物简化有多重含义：一为用药便捷性的提升，二为用药次数的减少，三为成分数目的减少。
　　口服药物主流简化方向是每日1次的固定剂型复方制剂，有着提高依从性和降低医疗支出的双重优势。既往有病毒学失败的患者应注意调整后的药物有无交叉耐药的可能。目前国内关于药物长期毒性讨论较多的是NRTIs，特别是替诺福韦酯。我国已上市含丙酚替诺福韦的复方制剂剂型，可部分解决替诺福韦酯带来的骨骼肾脏毒性问题。由于药物代谢动力学的原因，一些药物需要1 d内多次服用，如无法找到相应的缓释或高剂量剂型，也可更换为病毒抑制活性不低于原药的药物。例如洛匹那韦/利托那韦可更换为达芦那韦/考比司他或INSTIs类药物。我国新上市的长效融合抑制剂艾博卫泰使用方法为每周1次静脉滴注，同时需每日服用2种非核苷类药物，对于既往使用基于洛匹那韦/利托那韦3药方案的患者，可减轻部分服药负担。
　　更为激进的策略是减少方案中NRTIs的数量，甚至不包含该类药物。这种方法主要着眼于解决HIV感染者人群老龄化所带来的伴随疾病、合并用药及药物间相互作用等问题。一系列研究探讨了在无病毒学失败或耐药的病毒学抑制人群中使用两药方案的可能性，目前有临床试验依据的方案有：多替拉韦+利匹韦林[12]、多替拉韦+拉米夫定[13]、bPI+拉米夫定[14-16]。双药方案除了口服剂型，还有长效针剂。在2019年逆转录病毒和机会性感染会议上，发布了双成分肌肉注射针剂（包含INSTIs类药物cabotegravir和NNRTIs类药物利匹韦林）转换用药的48周数据[17]。研究纳入无病毒学失败史，HIV RNA<50维持满6个月，且正在服用2种NRTIs加第3种口服药物（NSTIs、NNRTsI或PIs）的感染者，随机1∶1分配入延续用药组和针剂转换组。针剂组第1次接受负荷剂量（cabotegravir 600 mg，利匹韦林900 mg），后调整至每月1次肌肉注射（400 mg/600 mg）。48周时转换组病毒抑制率（HIV RNA<50拷贝/ml）为93%，非劣效于延续用药组（病毒抑制率95%，非劣效性界值为6%）。两组3～4级不良事件发生率类似。会议上有学者指出，延长药物半衰期及新型给药方式将是大幅减少给药频率的关键。可见在能够维持有效的药物浓度和抗病毒活性的情况下，成分数目的合理减少不仅不降低治疗效果，还能提高依从性。不过已有的大多数单药临床试验提示单药方案会导致更多病毒学失败和反弹，尤其是在CD4较低和病毒载量高的患者中[18]。有学者认为病毒储存库小的患者可能是单药治疗的最大收益人群，而尽早开始抗逆转录病毒治疗是限制病毒储存库大小的基因多态性的可行方法。在近期发表的一项随机、对照、多中心、开放标签、非劣效性研究中，研究人员纳入99名在感染HIV后180 d内开始抗病毒治疗，既往无病毒学失败和用药中断，无重要的INSTIs耐药突变，且维持 HIV RNA<50拷贝/ml至少48周的患者，随机2∶1分配入多替拉韦单药转换组（多替拉韦50 mg/d）和延续用药组。第48周时发现，所有患者均达到病毒学抑制（HIV RNA<50拷贝/ml），且两组不良事件发生率类似[19]。该研究证实了单药疗法在合适的人群中仍有应用价值。此外，广泛中和抗体等新出现的药物也使得单药治疗有了进一步发展的可能。 　　还有学者对间断用药的可行性进行了研究。QUATUOR试验[20]纳入636名病毒载量<50拷貝/ml且无耐药突变的患者，一组患者延续以往的3药方案，另一组患者隔日使用既往的3药方案，48周时发现隔日组维持病毒抑制的患者比例并不比延续用药组显著减少（分别为95.6%和97.2%）。但是两组人群病毒学失败者中，隔日组发生耐药突变的比例仍高于延续用药组（3/6和1/4），且隔日组相比延续用药组并无不良反应上的显著获益。或许研发出更长效的药物是未来进一步简化用药的基石。
　　2.2 病毒学失败或反弹的药物转换
　　我国“病毒学失败”定义为使用抗病毒药物48周后连续2次血浆HIV RNA>200拷贝/ml。病毒学反弹定义为体内检测不到HIV一段时间后再次出现HIV RNA>200拷贝/ml。一旦出现以上情况，应尽可能在4周内进行病毒基因耐药检测，并选择至少2种尚有抗病毒活性的药物形成方案。对于没有使用过INSTIs或使用过INSTIs但没有INSTIs耐药突变的患者，可转换至含多替拉韦的方案；没有PIs耐药突变的患者，可转换至含bPIs的方案[1]。出现复杂耐药模式时，可尝试融合抑制剂（恩夫韦肽）、CCR5受体拮抗剂（马拉维诺）或接触后抑制剂。具体可参考《人类免疫缺陷病毒/艾滋病抗病毒治疗换药策略专家共识》[21]。
　　寻找病毒学失败或反弹的原因也很重要，尤其是患者的依从性和耐受性。因服药负担大而依从性不佳时可考虑转换为固定剂型的复方制剂。药物耐受性不佳时可根据患者的具体情况调换药物。部分患者病毒抑制效果不满意可能与前期药物选择不当有关，例如含利匹韦林的方案在病毒载量>100 000拷贝/ml或CD4细胞计数<200个/μl时效果不佳。目前尚无证据支持病毒学失败的患者转换为双药方案。
　　3 监测
　　HIV感染者需要终身服药，其病毒抑制情况、免疫状态是评估治疗效果、指导用药的重要参考。长期用药会带来一定程度的药物毒性积累，患者出现临床症状时可能已为时过晚。越来越多的国外临床队列研究纳入了心血管功能、肝肾功能、脂代谢、骨代谢等相关的指标，间接提示我们要在临床工作中重视随访患者一般体检项目。HIV感染者作为性传播疾病的高危人群，其伴随的淋病奈瑟菌、梅毒螺旋体、人乳头瘤病毒等病原感染及其导致的疾病也应当得到重视和筛查。有合并用药者要尽量避免产生明显药物间相互作用的药物组合，如必须使用，则应密切监测血药浓度和可能发生的不良事件。
　　临床工作中可监测的项目有：外周血CD4+ T细胞计数、病毒载量、耐药基因检测（主要是转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂的耐药突变）、HLA-B*5701检测（如果考虑用阿巴卡韦）、病毒噬性检测（如果考虑用CCR5拮抗剂）、乙型肝炎病毒血清学检测、丙型肝炎病毒抗体检测和核酸检测、结核筛查、性传播疾病筛查、巴氏宫颈涂片、血常规、尿常规、肾功能、肝功能、电解质、空腹血糖和血脂。对于有肝肾功能不全等基础疾病状态的患者，须个体化开展监测项目。
　　4 结语
　　总的来说，便捷、高效、低毒是抗逆转录病毒治疗的发展方向。复方单片制剂、注射剂型、生物抗体制剂等新药将给患者带来更多的选择，但也应注意适用人群。往往有病毒学失败史和依从性差的患者需要根据病毒耐药基因检测的结果调整方案，而有伴随疾病的患者需要避免特定的药物。个体化的抗病毒治疗离不开优秀的药物、合适的药物组合及负责的随访监测，也离不开社会各界对HIV感染者的支持和包容，更离不开艾滋病防治从事人员的坚守努力和开拓创新。
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