对人类免疫缺陷病毒感染者潜伏性结核感染的筛查和干预

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　　摘 要 本文简要介绍人类免疫缺陷病毒感染者潜伏性结核感染的概况、筛查和预防性治疗。
　　关键词 人类免疫缺陷病毒感染 潜伏性结核感染 筛查 预防性治疗
　　中图分类号：R512.91； R52 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）11-0014-03
　　Screening and intervention for latent tuberculosis infection in HIV infection patients*
　　ZHU Cuiyun**
　　（Department of Infectious Diseases， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）
　　ABSTRACT This article briefly introduces the general situation， screening and preventive treatment of latent tuberculosis infection in human immunodeficiency virus infection patients.
　　KEy WORDS human immunodeficiency virus infection； latent tuberculosis infection； screening； preventive treatment
　　我国是结核病高负担国家，同时人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染流行形势也非常严峻。对HIV感染者实施潜伏性结核感染（latent tuberculosis infection， LTBI）预防性治疗是预防此类患者发展到结核病的重要干预措施。
　　1 HIV感染和结核感染概况
　　HIV通过性接触、血液接触和母婴传播进入人体，攻击人体的免疫系统，削弱人体对感染和肿瘤的防御系统。随着HIV破坏免疫细胞功能，其感染者的免疫系统逐渐受到损害，在感染后2 ～ 15年进展至艾滋病期，同时发生各种机会性感染和肿瘤。人体的免疫功能通常以CD4+ T淋巴细胞计数来衡量。HIV感染是全球主要公共卫生问题之一。截至2018年底，全球约有3 790万HIV感染者，其中包括当年新发感染者近170万人。迄今为止， HIV感染相关病症已造成全球3 200多万人死亡，其中2018年的死亡人数约为77万人[1]。
　　结核病是全球人口十大死因之一，也是HIV感染者的“头号杀手”。我国是全球22个结核病高负担国家之一。据估计，截至2018年底，全球共有1 000多万结核病患者，当年因结核病而死亡的人数近150万人，其中包括合并HIV感染的患者约25.1万人[2]。我国人口的结核感染率高达44.5%，感染者数高达5.5亿人[3]。一个未经治疗的传染性肺结核患者每年可感染10 ～ 15个健康者[2]。我国2018年报告的新发艾滋病患者数为64 170人，因艾滋病而死亡的人数为18 780人；报告的新发肺结核患者数为823 342人，因肺结核而死亡的人数为3 149人[4]。
　　由于目前有高效的抗HIV和抗结核药物，HIV感染和结核病都是可以治疗和预防的。
　　2 LTBI及其诊断
　　LTBI是指人体处于已感染结核杆菌、但尚未发病的特殊状态，其以皮肤结核菌素试验（tuberculin skin testing， TST）阳性而无活动性结核病的临床表现和影像学改变为特征。目前尚不能直接诊断LTBI，LTBI主要依靠体内外对结核杆菌抗原刺激的反应来诊断，具体试验方法有TST和γ-干扰素释放试验（interferon-γ release assay， IGRA）等。
　　TST用于识别既往被结核杆菌抗原致敏的个体。该法通过皮内注射结核菌素刺激人体发生一种T淋巴细胞介导的迟发型超敏反应，注射部位会在48 ～ 72 h内出现硬结，硬结直径≥5 mm为阳性，其中5 ～ 9 mm为一般阳性，10 ～ 14 mm为中度阳性，≥15 mm或局部出现双圈、水泡、坏死和淋巴管炎的为强阳性。
　　IGRA阳性表明结核杆菌在人体内引发了细胞免疫应答，可据此诊断为结核感染。但IGRA无法区分LTBI与活动性结核病，IGRA阳性不一定表示存在活动性结核病，阴性也不一定能排除活动性结核病。
　　QuantiFERON-TB Gold in-Tube（QFT-GIT）是一种基于酶联免疫吸附测定的全血试验方法，其使用3种来自结核杆菌抗原（ESAT-6、CFP-10和TB7.7）的肽類物质，试验结果为γ-干扰素的定量检测值（单位：U/ml）。如这些肽类物质引发的γ-干扰素量大于此试验的临界值（在减去阴性对照品引发的γ-干扰素量后），则判断试验阳性，可诊断为结核感染。
　　QuantiFERON-TB Gold Plus（QFT-Plus）是一种更新的试验方法，2015年始进入临床应用。QFT-Plus使用2支含有结核杆菌抗原的采血管，这与QFT-GIT等仅使用1支含有结核杆菌抗原的采血管不同。这2支采血管均含有来自ESAT-6和CFP-10的肽类物质，其中1支采血管用于引发CD4+ 辅助性T细胞应答，另1支采血管还含有来自TB7.7的肽类物质，用于引发CD8+ 细胞毒性T细胞应答。
　　对初次就诊的HIV感染者，首先要筛查其是否存在LTBI。大多数人在感染结核杆菌后，免疫系统能控制其复制而不发展到结核病。此时，结核杆菌处于潜伏状态，感染者没有临床症状，但又不能将其彻底清除。不过，当感染者的免疫功能降低时，结核杆菌会恢复复制，进而发展为活动性结核病并出现相应的临床症状，同时成为结核感染的新传染源。据估计，LTBI者若未接受相应治疗，一生中有5% ～ 10%的发展为活动性结核病风险；如还合并HIV感染，则此风险每年高达10%[5]，远高于HIV阴性者。流行病学调查显示，85% ～ 90%的新发活动性肺结核患者由TST阳性的LTBI发展而来[6]。 　　对TST阴性的结核感染高风险者，如其持续存在结核病危险因素（如处于监禁中、当前使用成瘾性物质、使用免疫抑制剂等），有必要每年进行1次结核感染筛查。此外，对CD4+ T淋巴细胞计数<200/μl且初次TST阴性的有结核感染风险者，在其CD4+ T淋巴细胞计数升至此阈值以上后应再次进行TST，因为免疫功能低下时进行TST可能出现假阴性结果。但对初次TST为阳性的有结核感染风险者，不必再次进行TST。
　　3 对HIV感染者LTBI的干预措施
　　在感染结核杆菌后，与未感染HIV者相比，HIV感染者发展到活动性结核病的风险更高，暴露后至发病时间可能<2个月。此外，与未感染HIV者相比，合并LTBI的HIV感染者發生结核病再激活的可能性高30 ～ 100倍。对HIV感染者的LTBI，抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy， ART）可以降低其发展到活动性结核病的风险。
　　3.1 干预益处
　　对HIV感染者的LTBI进行干预，可降低其发展到活动性结核病的风险，并由此减少结核感染传播。然而，目前全球HIV感染者LTBI的治疗率估计只有1.3%。
　　3.2 干预指征
　　对HIV感染者的LTBI的干预指征包括：①近期接触过活动性结核病患者；②怀疑患者有结核病史（如胸片所示纤维化病变与结核病的愈合表现一致时），且无法证实其接受过充分的抗结核治疗；③患者无活动性结核病，但TST或IGRA阳性；④患者已被排除有活动性结核病，但生活在结核病高发地区，此时无论TST或IGRA结果如何（尤其是患者的CD4+ T淋巴细胞计数<200/μl时，这预示其结核病发病风险较高）。
　　如条件允许，应对HIV感染者进行LTBI的筛查。HIV感染者的LTBI若有TST或IGRA阳性的证据，则其接受治疗后的获益最大。
　　在对HIV感染者的LTBI进行治疗前，应询问其临床病史，进行体检以及胸片、呼吸道样本检查。须排除活动性结核病，以避免日后单药治疗和不慎导致产生对抗结核药物的耐药问题。也要进行基线肝功能检查、尿酸水平和病毒性肝炎指标检测等。
　　3.3 治疗方案
　　3.3.1 在结核病低发（发病率<100例/10万人）地区的治疗方案
　　3.3.1.1 对使用ART的HIV感染者的LTBI治疗
　　治疗方案1：异烟肼（300 mg/d）单药治疗，持续9个月，同时服用维生素B6（50 ～ 100 mg/d），以预防周围神经病变。
　　治疗方案2：联合异烟肼（300 mg/d）、利福喷汀（1次/周，按体重用药：<35 kg，300 mg/次；35 ～ 45 kg，450 mg/次；>45 kg，600 mg/次）治疗，持续1个月。
　　使用利福霉素类药物治疗时的ART方案：利福霉素类药物与ART药物间普遍存在着双向药物相互作用，同时使用时必须考虑它们的药物相互作用情况。利福霉素类药物可加快下列ART药物的代谢，包括所有蛋白酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂和整合酶链转移抑制剂（埃替拉韦、多替拉韦、拉替拉韦、比克替拉韦），以及C-C趋化因子受体-5拮抗剂马拉韦罗、核苷类反转录酶抑制剂替诺福韦艾拉酚胺。因此，这些ART药物不可与基于利福霉素类药物的LTBI治疗方案联用[7-8]。
　　利福平与依非韦伦联用时，依非韦伦的血药浓度轻微降低，治疗作用基本不受影响[7]。利福平与其他核苷类反转录酶抑制剂间没有明显的药物相互作用。
　　利福平和吡嗪酰胺联用时肝毒性明显，因此不可用于治疗LTBI。
　　3.3.1.2 对未使用ART的HIV感染者的LTBI治疗
　　对未使用ART的HIV感染者的LTBI，我们倾向使用利福平单药（1次/d，持续4个月）治疗，也可联合使用异烟肼和利福喷汀（均1次/周，持续3个月；或均1次/d，持续1个月）治疗。与使用异烟肼单药治疗相比，上述方案治疗的持续时间更短、肝毒性更低，而疗效相当。
　　联合使用异烟肼和利福平（均1次/d，持续3个月）治疗的肝毒性与异烟肼单药（1次/d，持续6个月）治疗相当，而疗效与利福平单药（1次/d，持续4个月）治疗相当。WHO推荐使用异烟肼和利福平方案治疗[5]，因在某些地区只能通过异烟肼和利福平的固定剂量复方制剂获得利福平。
　　3.3.2 在结核病高发（发病率≥100例/10万人）地区的治疗方案
　　在结核病高发地区，合并LTBI的HIV感染者的结核病发病风险会随其LTBI接受治疗而降低，且治疗时间越长，结核病发病风险降幅越大，但停止治疗后，此益处将逐渐减退。
　　2018年更新的WHO LTBI管理指南[5]推荐，对生活在结核病高发地区且TST阳性或结果不明的HIV感染者，无论其免疫抑制程度、既往结核病治疗史和妊娠状态如何，也无论其是否正在接受ART，均应在排除活动性结核病后使用异烟肼单药治疗至少36个月。
　　3.4 治疗监测
　　对正在接受LTBI治疗的HIV感染者（无其他肝病危险因素），尚未明确对其肝转氨酶水平监测的最佳方法。异烟肼的肝毒性随用药者年龄增大和饮酒而增大。
　　对基线肝转氨酶水平异常或存在其他肝毒性危险因素（如已有肝病）的正在接受LTBI治疗的HIV感染者，我们多于开始治疗后每2 ～ 4周检测1次其血清肝转氨酶、胆红素水平和国际标准化比值；对基线肝转氨酶水平正常的正在接受LTBI治疗的HIV感染者，于开始治疗后约1个月检测1次其血清肝转氨酶水平，此后仅需在担心药物肝毒性问题或患者出现相关临床症状时才再次进行检测。
　　若合并LTBI的HIV感染者为丙氨酸转氨酶水平超过正常值上限3倍的症状性肝炎患者或其丙氨酸转氨酶水平超过正常值上限5倍（无论有无症状性肝炎），一些专家建议不进行LTBI治疗。 　　應告知患者药物性肝炎的体征和症状，如右上腹痛、黄疸、恶心、呕吐、食欲不振和深色尿等，并要求患者在出现这些症状后立即停止治疗并告知医生。应每月对患者进行随访，观察有无药物不良事件的体征和症状以及其LTBI是否发展到活动性结核病。医患定期交流也有利于保障患者的治疗依从性。
　　3.5 ART的启动
　　对合并LTBI的HIV感染者，无论其ART状况如何，均可随时开始LTBI治疗。对新发HIV感染的LTBI患者，应立即开始ART，并于1个月后开始LTBI治疗。
　　4 结语
　　综上所述，除有结核病史或结核感染筛查结果阳性史者外，其余HIV感染者均应接受TST或IGRA以筛查结核感染。筛查结果阳性的患者以及与传染性结核病患者有密切接触的HIV感染者（无论筛查结果如何）均还应接受胸片检查以排除活动性结核病。排除活动性结核病后，上述两类患者均须接受LTBI治疗。
　　参考文献
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　　[7] Borisov AS， Bamrah Morris S， Njie GJ， et al. Update of recommendations for use of once-weekly isoniazid-rifapentine regimen to treat latent Mycobacterium tuberculosis infection[J/OL]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep， 2018， 67（25）： 723-726 [2020-03-31]. doi： 10.15585/mmwr.mm6725a5.
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