人类免疫缺陷病毒感染药物预防研究进展

作者:未知

  摘 要 本文介绍在人类免疫缺陷病毒感染药物预防中,治疗作为预防和暴露前预防两个方面的研究进展、存在争议和努力方向。我们应结合本土资料,提供完整、科学、精准、持续的人类免疫缺陷病毒感染药物预防服务,更好地服务于我国的目标人群。
  关键词 人类免疫缺陷病毒 治疗作为预防 暴露前预防
  中图分类号:R512.91; R186.4 文献标志码:A 文章编号:1006-1533(2020)11-0010-04
  Advances in drug prophylaxis of human immunodeficiency virus infection*
  QI Tangkai, SHEN Yinzhong, LU Hongzhou**
  (Department of Infection and Immunology, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China)
  ABSTRACT The progress, controversy and direction of treatment as prevention and pre-exposure prophylaxis for human immunodeficiency virus are introduced. We should provide complete, scientific, accurate and continuous drug prophylaxis services based on local information so as to better serve the target population in China.
  KEy WORDS human immunodeficiency virus; treatment as prevention; pre-exposure prophylaxis
  2018年全球约有170万例新发人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者。我国扩大了HIV感染检测规模,2019年1—10月新发现13.1万例HIV感染者,HIV感染防治任务更趋艰巨。预防HIV感染传播的有效手段包括禁欲、减少性伴侣数、性活动时使用安全套、注射器服务计划(如针具交换计划)和包皮环切术等。除此之外,HIV感染的药物预防越来越受重视,其主要可分为治疗作为预防、暴露前预防和暴露后预防三个方面。治疗作为预防和暴露前预防是HIV感染药物预防研究领域中的热点,下面就这两个方面的一些研究进展和待解决的关键问题作一概要介绍。
  1 治疗作为预防
  1.1 概况
  治疗作为预防是指以抗反转录病毒治疗作为预防HIV感染传播的手段,其已在临床上应用多年,但对经规范治疗的HIV感染者是否还存在传染性的争议也持续了多年。“PARTNER”研究[1]和“Opposites Attract”研究[2]结果均提示,在男-男性行为和男-女性行为中,已检测不出病毒载量的HIV感染者没有传染性(undetectable=untransmittable, U=U),进一步支持了对HIV感染者进行持续、有效的抗反转录病毒治疗有助于减少传染源、减少新发感染者数的观点。
  “PARTNER”研究的第二階段研究结果也已于2019年发表[3]。该研究在14个欧洲国家进行,旨在精准评估HIV血清学不一致的男同性恋伴侣间的HIV传染风险。对782对男同性恋伴侣平均随访2年,结果共发现有15例新发HIV感染者,但经基因进化树分析,新发感染者的病毒与HIV抗体阳性伴侣的病毒不相关,继续支持U=U的观点。
  1.2 适用性
  根据现有证据,U=U只适用于HIV的性传播途径(包括男-男性行为和男-女性行为),而对经静脉吸毒、职业暴露和母婴传播等其他HIV传播途径,尚无U=U成立的充分证据。对于HIV抗体阳性的母亲能否给新生儿提供母乳喂养的问题,Waitt等[4]指出,根据现有证据还不能给出明确的答案,但应尊重患者的知情权,对于要求母乳喂养的母亲,可给予支持,同时增加临床访视和病毒学监测的频率。
  1.3 临床实践中的关键问题
  治疗作为预防的实际效果主要取决于有多少HIV感染者能持续达到病毒学抑制。联合国艾滋病规划署曾提出,到2020年将力争实现3个90%,即90%的HIV感染者通过检测知道自己的感染状况,90%已经诊断的HIV感染者接受抗反转录病毒治疗,90%接受抗反转录病毒治疗的HIV感染者的病毒得到持续抑制。然而,目前全球的实际数字分别为75%、79%和81%,相当于仅有48%的HIV感染者达到了病毒学抑制[5]。3个90%目标的实施是一项需多方面共同努力的系统性工程,其涵盖的重要问题包括但不限于:增加资源投入,鼓励社区参与,扩大检测范围,早发现、早治疗;促进患者接受定期随访,提高其对抗反转录病毒治疗的依从性,合理应对HIV的原发和继发耐药性;给予社会经济支持,及时处置治疗的不良反应,解决患者的精神心理问题。只有推动更多的HIV感染者及时接受有效、持续的抗反转录病毒治疗,才能更好地发挥治疗作为预防的重要临床价值。
  2 暴露前预防
  2.1 概况
  暴露前预防是指持续存在HIV感染风险的个体在潜在的HIV暴露前和之后一段时间内使用抗反转录病毒药物治疗来降低感染风险。笔者先前曾介绍过2017年发布的《加拿大HIV暴露前预防和非职业性暴露后预防指南》[6]的主要内容[7]。2019年7月,美国预防服务工作组(US Preventive Services Task Force, USPSTF)也发布了《预防HIV感染的暴露前预防:美国预防服务工作组推荐声明》[8]。以下就USPSTF临床指南以及2019年发表的重要相关研究报告的主要内容作一概要介绍。   2.2 有效性和安全性
  USPSTF的Chou等[9]发表了一篇对暴露前预防的有效性和安全性的系统综述。其共纳入14项随机、对照试验(合计18 837例个体)和8项观察性研究(合计3 884例个体)、7项诊断试验评价(合计32 279例个体)数据,结果发现在干预后4个月 ~ 4年中,暴露前预防可降低HIV感染风险(相对风险比=0.46,95% CI:0.33 ~ 0.66;绝对风险降低2.0%,95% CI:-2.8% ~-1.2%),且依从性高与更好的效果相关(依从性≥70%者,相对风险比=0.27,95% CI:0.19 ~ 0.39)。暴露前预防会增加肾脏不良事件的发生风险(相对风险比=1.43,95% CI:1.18 ~ 1.75;绝对风险增加0.56%,95% CI:0.09% ~ 1.04%)和胃肠道不良事件的发生风险(12项试验。相对风险比=1.63,95% CI:1.26 ~ 2.11;绝对风险增加1.95%,95% CI:0.48% ~ 3.43%),但大多数不良事件的程度为轻度并是可逆的。该研究结论为:对HIV感染风险高的成年个体,与不用药或服用安慰剂预防者相比,口服富马酸替诺福韦二吡呋酯或恩曲他滨替诺福韦(由恩曲他滨200 mg和富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg组成)能降低HIV感染风险,但依从性不良会降低预防效果。这是迄今关于暴露前预防有效性和安全性的最全面的研究数据。
  2.3 USPSTF对暴露前预防适应证的界定
  USPSTF对暴露前预防适应证的界定非常明晰,临床上应参照执行——
  1)性活跃的男-男性行为者,且具有以下特征之一:①性伴侣HIV抗体阳性;②接受或插入性肛交,未持续地使用安全套;③过去6个月内发生过性传播感染,如梅毒、淋病或衣原体感染。
  2)性活跃的男-女性行为者,且具有以下特征之一:①性伴侣HIV抗体阳性;②与HIV感染状况不明的高危个体(如注射毒品或双性恋男子)发生性行为,未持续地使用安全套;③过去6个月内发生过性传播感染,如梅毒、淋病或衣原体感染。
  3)注射毒品者,且具有下列特征之一:①与他人共用针具;②存在1)、2)中列出的通过性传播途径感染HIV的风险。
  4)从事交易性性行为者,如为了金钱、毒品或住房而发生性行为者,包括商业性性工作者或被贩卖而从事性工作的人。
  5)性活跃的变性女性或男性,其中尤以变性女性感染HIV的风险更高,约1/4的变性女性感染了HIV,這一比例在美国黑人和非洲裔变性女性中估计高达56%。
  2.4 推荐用药
  2018年5月,美国FDA批准恩曲他滨替诺福韦用于体质量>35 kg的成年和青少年个体的HIV暴露前预防。2019年10月,美国FDA又批准恩曲他滨丙酚替诺福韦(由恩曲他滨200 mg和富马酸丙酚替诺福韦25 mg组成)用于HIV暴露前预防,但因其批准日期稍晚,尚未得到USPSTF临床指南的推荐。上述两药均是HIV暴露前预防的首选用药。此外,美国公共卫生服务部2017年发布的HIV暴露前预防临床指南更新版[10]指出,富马酸替诺福韦二吡呋酯单药也可用于HIV暴露前预防。USPSTF临床指南亦采用了这一推荐。
  2.5 对有妊娠需求女性的适用性
  Leech等[11]采用马尔可夫队列模拟模型比较了美国有妊娠需求女性使用恩曲他滨替诺福韦或其他方法进行暴露前预防的效费比,结果发现在感染HIV的性伴侣的病毒被持续抑制时,首选策略是性伴侣继续接受抗反转录病毒治疗且仅在排卵期发生无套性行为,而暴露前预防并不合理;但在性伴侣达到病毒学抑制的概率较低时,接受美国现行售价的暴露前预防用药治疗是经济、有效的。这一结论对国内的临床实践具有重要的参考价值。
  2.6 安全套的使用
  推广暴露前预防并不排斥安全套的使用。持续使用安全套可降低约80%的HIV感染风险,同时降低其他性传播感染的风险。然而,性活跃的成年人经常不使用安全套。因此,促进安全套的持续使用也是暴露前预防的重要组成部分。
  3 有争议和待解决的重要问题
  3.1 如HIV感染者的病毒载量已检测不出时,其性伴侣是否还需暴露前预防
  尽管在个体水平上已证实了U=U,但在人群水平上是否依然如此尚缺少证据。需注意的是,HIV感染者的传染风险和高危人群的感染途径存在异质性。因此,Baral等[12]认为,将U=U的概念推广至人群水平时应慎重,需注重证据积累。只有真正关注每一例HIV感染者的健康状况、流行病学特点和抗反转录病毒治疗效果,才能精准、高效地发挥治疗作为预防的公共卫生价值。
  USPSTF临床指南对U=U持审慎态度,这与《加拿大HIV暴露前预防和非职业性暴露后预防指南》有所差异。USPSTF临床指南中没有“如HIV感染者的病毒载量<40 copies/ml且无活动性性传播感染,则没有或几乎没有HIV传染能力”样的表述,HIV感染者即便达到了病毒学抑制和持续使用安全套也不再被视为其性伴侣可不接受暴露前预防的充分条件。在USPSTF临床指南中,适用暴露前预防的风险阈值是比较低的。笔者认为,适用暴露前预防的风险阈值并不是一成不变的,它受到流行病学状况、社会经济因素和新的循证医学证据的影响,故应重视积累和应用本土及其目标人群的科学数据。鉴于传染源和暴露对象存在显著的异质性,具体对象是否需使用暴露前预防用药,应在进行充分的个体化评估并获得知情同意后再作出决定。
  3.2 暴露前预防是否会增加性传播感染风险
  对暴露前预防的一个普遍顾虑是,暴露前预防可降低HIV感染风险,但由此也可能使得干预对象使用安全套的积极性下降,导致其他性传播感染的风险增加。Chou等[9]的系统综述回答了这一问题:暴露前预防不会显著增加主要的性传播感染风险,包括梅毒(4项试验。相对风险比=1.08,95% CI:0.98 ~ 1.18)、淋病(5项试验。相对风险比=1.07,95% CI:0.82 ~ 1.39)和衣原体感染(5项试验。相对风险比=0.97,95% CI:0.80 ~ 1.18)等。   然而,上述系统综述还未纳入2019年4月发表的“PrEPX”研究[13]数据。“PrEPX”研究主要以男-男性行为者和男性双性性行为者为对象,旨在比较他们接受暴露前预防前后性传播感染发生的情况。该研究共纳入4 275例受试者,其中2 981例受试者至少接受过1次有效随访,平均随访时间为1.1年。有1 378例受试者有入组前的详细性传播感染数据,他们的性传播感染发生率从基线时的69.5例/(100人·年)增至98.4例/(100人·年)(相对风险比=1.41,95% CI:1.29 ~ 1.56)。按随访频率校正后发现,这些受试者的任何性传播感染发生率(校正后相对风险比=1.12,95% CI:1.02 ~ 1.23)和衣原体感染发生率(校正后相对风险比=1.17,95% CI:1.04 ~ 1.33)均较基线时显著增加。
  由此可见,对暴露前预防是否会增加性传播感染风险的问题,“PrEPX”研究与Chou等[9]系统综述的结果有一定的差异。期待今后有更多的研究来解答这一问题。
  3.3 暴露前预防的实施障碍
  男-男性行为者等高危人群在接受暴露前预防方面存在多重障碍,包括对暴露前预防的认识度差,医疗资源的不可及,同性恋、双性恋和变性人的自我羞耻感与他人的歧视,经济成本和保险支付的制约,以及区域、民族和种族因素的影响等[14-16]。需努力破除这些障碍,确保每个需暴露前预防的人均能公平地使用这一关键预防措施,这对控制HIV感染的流行具有重要作用。
  3.4 用药依从性保障
  暴露前预防的效果与用药依从性密切相关。为提高用药依从性,可采取如给予依从性教育、用药指导与提醒、血药浓度监测、督导用药、提供免费或廉价药物等措施。临床实践中需研判具体人群和个体的实际情况,选用合适的组合措施,提供依从性支持,以确保暴露前预防获得应有的预防收益。
  此外,每日服药带来的负担也是影响用药依从性的关键因素之一。研发新型制剂、特别是长效制剂(包括长效注射剂、阴道环释药装置、植入制剂和经皮释药制剂等)[17]可显著改善暴露前预防用药的便利性,从而提高用药依从性。
  3.5 全面提供暴露前预防服务
  暴露前预防服务涉及到较多的专业问题。除提供药物外,医疗机构还必须在基线监测(肾功能检查,HIV和乙型、丙型肝炎病毒血清学检测,HIV急性感染的识别及相关检测,其他性传播感染的检测,以及妊娠試验等)、用药依从性教育、服药指导、不良反应监测与处理、性传播感染的预防、新发HIV感染的治疗等方面提供系统和规范的服务。
  4 结语
  HIV感染的预防是一项任务艰巨的系统工程,其中药物预防、尤其是治疗作为预防和暴露前预防可作为医疗机构的着力重点。扩大HIV感染检测的范围,促进更多的HIV感染者尽早接受持续、有效的抗反转录病毒治疗,有利于充分发挥治疗作为预防的临床价值。暴露前预防同样是预防HIV感染的重要手段。但在技术层面,需进一步明确适用暴露前预防的风险阈值、实施暴露前预防会否增加性传播感染的风险等问题,推动新型药物和制剂的研发;在实施层面,则应重视本土具体情况,深入了解目标人群的流行病学特征、诊治状况和行为模式,为需用药者提供完整、科学、精准、持续的暴露前预防服务。
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