乳腺癌内分泌治疗进展
来源:用户上传
作者:黄汉生
[摘要] 乳腺癌是主要发生在女性乳腺上皮组织部位的恶性肿瘤，若癌细胞随血液或淋巴液播散至患者全身，则会对其生命安全产生严重威胁。乳腺癌对激素依赖性较高，因此通过内分泌治疗，改变其生长所需环境，从而阻碍癌细胞生长及繁殖，对预防、控制肿瘤具有积极意义。内分泌治疗具有效果好、不良反应少等优势，将其应用于乳腺癌治疗可为患者抗肿瘤治疗提供新方向。
[关键词] 雌激素;乳腺癌;内分泌治疗;芳香化酶抑制剂;绝经
[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2020）14-0178-04
[Abstract] Breast cancer is a malignant tumor that mainly occurs in women's breast epithelial tissues. If cancer cells spread to the patient's whole body along with blood or lymph fluid， it will seriously threaten their lives. Breast cancer is highly hormone-dependent. Therefore， it is of great significance for tumor prevention and controlling to carry out endocrine therapy， alter the environment required for its growth， thereby hindering the growth and reproduction of cancer cells. Endocrine therapy has advantages in terms of efficacy and adverse reactions， and it can provide a new direction for breast cancer patients with anti-tumor therapy.
[Key words] Estrogen; Breast cancer; Endocrine therapy; Aromatase inhibitor; Menopause
乳腺癌在妇科疾病中较为常见，成为当前社会的重大公共卫生问题，危害女性健康。依据2018年国际癌症研究机构调查最新数据显示，全球范围内女性癌症疾病中，乳腺癌发病率是24.2%，处于女性癌症疾病首位，并且发展中国家女性乳腺癌发病率高于发达国家[1-2]。由于经济水平不断发展，使得女性生活方式发生改变，工作压力也逐渐增大，导致我国乳腺癌发病率逐年上升[3]。虽然随着新的治疗策略及方法的普及，使得全世界范围内乳腺癌死亡率有所下降，但在经济落后地区乳腺癌仍是威胁女性生命安全的因素之一[4]。早期乳腺癌无明显的临床表现，容易忽视，从而错失疾病治疗最佳时期，导致乳腺癌进一步发展至中晚期。目前，临床对于乳腺癌发病原因还尚未完全明确，但已证实遗传、月经初潮早、绝经迟、长期大量饮酒等因素均是导致乳腺癌发病的危險因素[5-6]。临床乳腺癌治疗方式较多，包括手术治疗、放射治疗、化学药物治疗、中医药治疗以及内分泌治疗等，其中内分泌治疗方式近年来成为乳腺癌治疗的热门话题，临床对其也开展深入研究[7-8]。本文在查阅大量文献的基础上对乳腺癌内分泌治疗进行探讨，现报道如下。
1 乳腺癌患者实施内分泌治疗可行性
1.1转移病灶仅仅位于骨组织或软组织部位
当乳腺癌转移病灶局限于骨组织或软骨组织部位，通过采取内分泌治疗可达到满意的治疗效果。若肿瘤细胞转移至其他重要器官，会对机体造成严重损伤，并增加临床治疗难度，同时还会缩短患者生存时间，因此其往往治疗依从性较差，治疗效果不佳。
1.2 初次检测为非阳性受体者
激素受体检测结果不明确患者，或之前激素受体检测结果呈阴性者，需要再次对复发病灶实施激素受体检测，了解病灶激素受体类型，或者是对原始病灶检测结果进行重新定义，以便为内分泌治疗的实施增加机会[9]。
1.3癌细胞发展缓慢者
对于癌细胞发展缓慢者，一方面可为临床治疗增加时间，另一方面也可减低治疗难度，而对于该类患者可通过采用序贯治疗方式进行多种内分泌药物的治疗，可提升治疗效果，增强患者满意度[10]。
1.4癌细胞复发时间同前一次手术时间相隔较长，通常超过两年
癌细胞复发时间越长则表示患者生存机率越大，若积极采取内分泌治疗措施，可改善疾病预后。在于晓强[11]等的研究中，其对69例乳腺癌患者进行内分泌药物及华蟾素治疗，经治疗后发现，治疗总有效率达到69.60%，且机体CD3+、CD4+水平有显著升高，因此其认为内分泌药物联合华蟾素治疗乳腺癌具有可行性。
2 内分泌治疗乳腺癌药物类型
2.1雌激素受体调节剂
雌激素受体调节剂可选择性与雌激素受体进行有效结合，进而发挥雌激素拮抗剂作用，抑制乳腺增生，从而控制乳腺癌细胞增殖[12]。临床常用药物包含：托瑞米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬等。Gong J等[13]将他莫昔芬用于乳腺癌患者治疗，经治疗后癌细胞得到有效控制。蒋文英[14]等对12只乳腺癌荷瘤实验小鼠采取他莫昔芬和沙利度胺治疗，经研究后发现，其肿瘤抑制率达到（54.3±6.24）%，且治疗后小鼠体内血管内皮生长因子水平是（72.1±9.45）ng/L，显著低于治疗前。因此其认为他莫昔芬和沙利度胺可用于乳腺癌治疗。 2.2 芳香化酶抑制剂
芳香化酶抑制剂具有特异性，可引起芳香化酶丧失活性，阻碍芳构化反应，进而抑制雌激素生成，从而使机体雌激素水平有明显下降，用于治疗雌激素依赖性乳腺癌可发挥良好效果[15-16]。芳香化酶抑制剂依据其结构可分成甾体及非甾体两种类型，其中甾体类芳香化酶抑制剂主要包含依西美坦、福美司坦;非甾体类芳香化酶抑制剂主要包含氨鲁米特、来曲唑、阿那曲唑[17]。Dabydeen SA等[18]对雌激素受体及芳香化酶高表达的乳腺癌前病变患者使用来曲唑治疗，取得满意治疗效果。对于未进行过抗雌激素治疗或无复发时间较长的绝经后复发患者而言，采用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂进行治疗均可发挥较高的治疗效果。但对于存在肿瘤复发的绝经妇女而言，可将第3代芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗的首选药物[19]。曲泽睿等[20]对一例乳腺癌患者采取芳香化酶抑制剂及细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗，治疗后1个月复查核磁共振显示肿瘤体积有明显缩小，随着治疗时间的增加，其乳腺肿瘤体积逐渐缩小，由此可知，芳香化酶抑制剂及细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗乳腺癌具有可行性。
2.3孕激素类药物
孕激素可抑制下丘脑促性腺激素释放素，进而降低机体内促卵泡激素及促黄体生成素水平，同时还可诱导肝α-还原酶增加对机体内雌激素的降解速度，从而阻碍雌激素的合成[21]。使用孕激素类药物后，其可同孕激素受体结合，进而抑制雌二醇同雌激素受体的结合，降低机体内雌激素水平。临床常用药物包含甲孕酮、甲羟孕酮。戴智财等[22]人对24例转移性乳腺癌患者实施依托泊苷和甲羟孕酮治疗，经治疗后有1例患者临床症状完全缓解，有7例患者临床症状部分缓解，且患者中位生存期是27.5个月，中位无进展时间是13.7个月。其认为对于转移性乳腺癌患者，使用依托泊苷和甲羟孕酮进行治疗，可发挥良好效果，且患者耐受性较高，具有一定的临床使用价值。
2.4 促黄体生成素释放激素类似物
使用黄体生成素释放激素类似物可阻碍垂体分泌促黄体生成激素，进而降低患者血清中雌二醇水平，具有可逆性，停药后患者卵巢功能可快速恢复正常，加之其不良反应较少，因此对于有生育需求的乳腺癌患者而言，在保障治疗效果的同时还具有较高的安全性[23]。但目前对于该类药物用药最佳疗程，临床尚无统一结论，但通常认为需进行持续两年的用药治疗。临床常用药物包含戈舍瑞林、醋酸戈舍瑞林缓释植入剂等。在宋亚琪等[24]的研究中，其将120例绝经前转移性乳腺癌患者随机分成两组，分别实施他莫昔芬治療、戈舍瑞林和芳香化酶抑制剂治疗，经研究后发现，戈舍瑞林组骨密度明显低于他莫昔芬组，同时戈舍瑞林组雌二醇和促卵泡激素水平均低于他莫昔芬组。
3 乳腺癌患者内分泌治疗药物的选择
3.1绝经前乳腺癌患者内分泌治疗药物的选择
若绝经前乳腺癌患者激素受体检测为阳性，为提升其治疗效果，对卵巢功能进行抑制是治疗乳腺癌的重要措施。临床有研究显示，乳腺癌生长同卵巢内分泌功能之间存在较大关联。临床常用的卵巢去势措施主要包含放射去势、手术去势以及药物去势。其中手术去势会对患者机体造成较大创伤，导致其手术后雌激素水平无法有效恢复至正常水平，且术后并发症偏多，严重者会导致患者丧失生育功能，对于有生育需求的患者而言，需谨慎选择该种治疗方式[25]。放射去势会对周围组织产生不同程度辐射损伤，因此临床应用率较低。药物去势方面，临床常用戈舍瑞林等进行治疗，戈舍瑞林属于十肽化合物，用药后，其可与机体内垂体促黄体激素释放激素受体进行有效结合，从而抑制黄体生成素及促卵泡激素分泌，起到抑制卵巢功能的作用，可将绝经前患者机体内雌激素水平降低至绝经后水平，进而可阻碍雌激素依赖性乳腺癌细胞的生长。并且其对卵巢功能的抑制作用具有可逆性，当停止用药后患者卵巢功能可逐渐恢复至正常状态，保障患者生育需求。在钱跃军等[26]的研究中，对绝经前女性进行戈舍瑞林及化疗药物治疗，经研究发现化疗前后患者血清基础卵泡激素及基础窦状卵泡数量无明显改变，由此可知，对于绝经前乳腺癌患者在化疗时使用戈舍瑞林可避免化疗药物对卵巢功能的损伤，保护患者生育能力。
3.2 绝经后乳腺癌患者内分泌治疗药物的选择
若绝经后乳腺癌患者激素受体检测为阳性，可将第3代芳香化酶抑制剂用于治疗首要选择方案。王华龙等[27]人依据用药方式的不同将100例绝经后乳腺癌患者分为他莫昔芬组和阿那曲唑组，两组患者分别予以相应药物进行治疗，两组连续用药1年后，检测其性激素水平，研究发现阿那曲唑组雌二醇、黄体酮、黄体生成素以及催乳素水平均低于他莫昔芬组，且用药后他莫昔芬组子宫内膜厚度有明显提升，阿那曲唑组子宫内膜厚度则有明显下降。其认为绝经后乳腺癌患者采用阿那曲唑治疗可有效降低子宫内膜厚度及性激素水平，对控制乳腺癌具有积极意义。
氟维司群可发挥降低雌激素受体数量的作用，从而降低机体内雌激素水平。对于他莫昔芬治疗无效的绝经后乳腺癌患者可发挥较高的治疗效果，但存在轻微不良反应情况，用药后会导致患者颜面部出现潮红表现，同时还伴有轻度恶心及乏力等症状[28]。
依维莫司属于免疫抑制剂，其主要通过与细胞中的FK结合蛋白结合，达到抑制T淋巴细胞增殖及抑制细胞因子的信号转导目的，从而发挥免疫抑制作用，同时还可抑制血管内皮细胞增生。在乳腺癌治疗方面，临床通常将其与依西美坦进行联合用药，对于绝经后雌激素受体阳性及表皮因子生长受体-2阴性的晚期乳腺癌具有良好的治疗效果。
近年来，CDK4/6抑制剂成为临床研究热点，其主要是通过抑制D型细胞周期蛋白-CDK4/6复合物，达到抑制细胞周期进展的目的。在莫淼等[29]人的研究中，发现CDK4/6抑制剂博瑞西林与氟维司群联合使用可发挥较高的治疗效果。但由于其样本量受到一定限制，导致其治疗机制还有待临床进一步研究。 3.3存在内分泌治疗抵抗作用患者药物的选择
临床有研究显示，存在30.00%左右的乳腺癌患者在实施内分泌治疗时会出现抵抗情况，该类患者在初次内分泌治疗时可获得满意效果，但随着用药时间的延长，患者可逐渐出现耐药性情况。有学者认为，出现该种原因可能与长时间降低机体雌激素水平而引起雌激素受体水平下降有关;也有学者[30]认为协同转录活性因子大量表达，会增加内分泌治疗技术受体通路活性，進而与内分泌药物形成拮抗作用，对药物治疗效果产生一定影响。
4 乳腺癌患者内分泌治疗用药原则
对乳腺癌患者实施内分泌治疗时需遵循下列几项原则：①从未进行过雌激素治疗的乳腺癌患者，可首选他莫昔芬进行治疗;②使用他莫昔芬治疗无效的绝经后患者可首选氟维司群或芳香化酶抑制剂进行治疗;③对于使用芳香化酶抑制剂治疗无效的患者可使用氟维司群或孕激素进行治疗;④芳香化酶抑制剂中一种类型药物治疗无效时，可选择其他类型药物进行治疗;⑤尽可能避免一线用药反复使用;⑥若绝经前乳腺癌患者雌激素受体为阳性，可首先实施卵巢去势治疗，若治疗无效后，再依据上述原则进行相应治疗。
随着临床对乳腺癌治疗研究的不断深入，新型抑制剂的研发成为临床研究的重点内容。在科学技术水平的推动下，乳腺癌患者内分泌治疗药物种类会更加多样化，联合用药、序贯治疗等用药方式也更加多元化，可针对患者机体情况为其制定合理的治疗方案，使得内分泌治疗更具有针对性、个性化，从而进一步提升乳腺癌患者内分泌治疗效果。
[参考文献]
[1] Timmermans-Sprang EPM，Mestemaker HM，Steenlage RR，et al. Dasatinib inhibition of cSRC prevents the migration and metastasis of canine mammary cancer cells with enhanced Wnt and HER signalling[J].Veterinary and Comparative Oncology，2019，17（3）：413-426.
[2] 杨志企，陈小凤，杨佳达，等. 基于动态对比增强MRI的影像组学模型预测乳腺癌新辅助化疗病理完全缓解的价值[J]. 中华放射学杂志，2019，53（9）：733-736.
[3] Giovanni Almadori，Eugenio De Corso，Giuseppe Visconti，et al. Impact of internal mammary artery perforator propeller flap in neck resurfacing and fistula closure after salvage larynx cancer surgery：Our experience[J]. Head & Neck，2019，41（11）：3788-3797.
[4] 孙菊琴，楼敏君，张莉霞. 乳腺癌组织中microRNA表达情况对乳腺癌患者临床预后的影响[J]. 浙江医学，2019，41（19）：2060-2062.
[5] Gong J，Lang BJ，Weng D，et al. Genotoxic stress induces Sca-1-expressing metastatic mammary cancer cells[J]. Molecular Oncology，2018，12（8）：1249-1263.
[6] 陆海健，庄丁勤，童谷一，等. 放射性粒子植入联合乳腺癌改良根治术对老年中晚期乳腺癌患者生存情况的影响[J]. 中国老年学杂志，2019，39（19）：4715-4717.
[7] 张岩昊，胡金娇，高宁. 千金藤素增敏多柔比星抑制三阴性乳腺癌细胞增殖活性的机制研究[J]. 第三军医大学学报，2019，41（22）：2229-2237.
[8] 刘磊，任毕欣，杨咏强， 等. 乳腺癌乳房切除术后大分割与常规分割放疗的Meta分析[J]. 中华放射肿瘤学杂志，2019，28（9）：682-686.
[9] 章茂友. 健脾补肾益骨方联合阿仑膦酸钠对乳腺癌内分泌治疗致骨质疏松患者骨密度和骨代谢的影响[J]. 中国中医药科技，2019，26（6）：899-901.
[10] 邓素华，闻国权，董菊红. 依维莫司联合内分泌药物治疗内分泌耐药型激素受体阳性晚期乳腺癌回顾性分析[J]. 中国医学创新，2019，16（18）：26-29.
[11] 于晓强，柳杨. 华蟾素胶囊联合内分泌药物辅助化疗治疗乳腺癌疗效及对血脂和免疫功能的影响[J]. 现代中西医结合杂志，2019，28（30）：3388-3390.
[12] 夏雯，郑秋帆，覃涛，等. 术前CA 15-3和CEA水平在接受托瑞米芬治疗的管腔型可手术乳腺癌患者中的预后价值[J]. 中山大学学报（医学科学版），2016，37（6）：858-868.
[13] Gong J，Lang BJ，Weng D，et al. Inhibitory role of large intergenic noncoding RNA-ROR on tamoxifen resistance in the endocrine therapy of breast cancer by regulating the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway[J]. Journal of Cellular Physiology，2019，234（2）：1904-1912.
[14] 蒋文英，谈珂岚，吴丹，等. 沙利度胺联合他莫昔芬对乳腺癌荷瘤小鼠激素水平及血管相关生长因子的影响[J]. 中华实验外科杂志，2019，36（11）：1985-1987. [15] 刘艳，张霄蓓，刘晶晶，等. NVP-BKM120联合来曲唑通过PI3K/mTOR通路对乳腺癌干细胞作用的影响[J]. 中华医学杂志，2019，99（14）：1075-1080.
[16] 《中国肿瘤临床》文章荐读：芳香化酶抑制剂来曲唑诱導乳腺癌细胞凋亡实时观测模型的建立[J]. 中国肿瘤临床，2019，46（11）：580.
[17] 牛福勇，李福荣. 维生素D在来曲唑干预绝经后雌激素受体阳性乳腺癌患者中的作用及临床意义[J]. 中国实验诊断学，2017，21（7）：1165-1168.
[18] Dabydeen SA，Kang K，Díaz-Cruz ES，et al. Comparison of tamoxifen and letrozole response in mammary preneoplasia of ER and aromatase overexpressing mice defines an immune-associated gene signature linked to tamoxifen resistance[J].Carcinogenesis，2015，36（1）：122-132.
[19] 吴洪娟，赵国廷，李顺延，等. 来曲唑片联合顺铂在中晚期乳腺癌患者中的应用及对血清CA15-3、CA125、CEA的影响[J]. 国际检验医学杂志，2017，38（18）：2626-2628.
[20] 曲泽睿，边莉，王涛， 等.细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂用于乳腺癌新辅助治疗一例[J].中华乳腺病杂志（电子版），2019，13（1）：63-64.
[21] 薛辉，阚炳华，朱宏财，等. 甲地孕酮联合沙利度胺辅助治疗晚期乳腺癌对脂糖代谢及免疫功能的影响[J]. 药物评价研究，2018，41（10）：1847-1850.
[22] 戴智财，王佳玉，樊英，等. 依托泊苷胶囊联合孕酮治疗多程化疗和内分泌治疗耐药的晚期乳腺癌疗效及毒性分析[J]. 临床药物治疗杂志，2018，16（7）：23-27， 33.
[23] 王思源，王殊. 抗缪勒管激素用于戈舍瑞林在年轻乳腺癌患者化疗期间保护卵巢储备功能的评价[J]. 北京大学学报（医学版），2019，51（3）：536-541.
[24] 宋亚琪，牛凤玲，林婷，等. 戈舍瑞林联合芳香化酶抑制剂对绝经前转移性乳腺癌患者骨密度的影响[J]. 实用临床医药杂志，2016，20（13）：56-58.
[25] 周伟清，庄一心. 药物卵巢去势联合化疗在可手术乳腺癌患者中应用研究[J]. 西南国防医药，2016，26（11）：1248-1250.
[26] 钱跃军，吕晶，李明闯. 戈舍瑞林在绝经前乳腺癌患者辅助化疗中的卵巢功能保护作用[J]. 广东医学，2017， 38（z2）：131-133.
[27] 王华龙，王鸿波，单世胜，等. 阿那曲唑和他莫昔芬对绝经后乳腺癌患者子宫内膜、血脂代谢、免疫功能和性激素的影响[J]. 解放军医药杂志，2018，30（5）：34-37.
[28] 唐荣彬，王若雨，吕金燕，等. 不同剂量氟维司群治疗雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者的疗效[J]. 实用药物与临床，2019，22（2）：127-129.
[29] 莫淼，黄亮，管晓翔. 瑞博西林联合氟维司群用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的Ⅲ期研究——MONALEESA3研究解读[J]. 中国癌症杂志，2019，29（6）：468-475.
[30] 李永福，王莉，熊亮发. MTT法测定细胞因子信号负调控因子3稳转乳腺癌细胞株对他莫昔芬的耐药性[J]. 中国生物制品学杂志，2016，29（4）：417-419，424.
（收稿日期：2019-12-26）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-15278154.htm
