夏枯草提取物的药理作用和研究进展

作者:未知

  【摘 要】 夏枯草为临床常用中药,具有清火明目、软坚散结的功效。夏枯草常用提取物为水提取物、醇提取物、乙酸乙酯提取物,3种提取物具有抗肿瘤、抗菌消炎、免疫调节、清除自由基及抗氧化、抑制病毒生长等多种药理作用。现综合近年来国内外文献报道,对夏枯草提取物的药理作用进行综述,为其研究和临床应用提供参考。
   【关键词】 夏枯草提取物;抗肿瘤;抗菌;免疫调节;药理作用
   【中图分类号】R285.6 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517(2020)8-0037-06
  Pharmacological effects and research progress of prunella vulgaris extract
  XIANG Runqing1 ZHANG Yanjiao1 HUANG Kuan1
  LIN Ai he1 CHEN Yu1 GAO Xuejuan1 ZHANG Fang1 FAN Yuan2*
  1.Yunnan University of Chinese Medicine,Kunming 650500,China;
  2.Second affiliated Hospital of Yunnan University of Chinese Medicine,Kunming 650200,China
  Abstract: Prunella vulgaris  is a commonly used traditional Chinese medicine in clinical practice,and has the functions of clearing fire and clearing eyes,and softening and firming.The common extracts of Prunella vulgaris are water extract,alcohol extract and ethyl acetate extract.The three extracts have various pharmacological effects such as antitumor,antibacterial and anti-inflammatory,immune regulation,scavenging of free radicals and anti-oxidation,and inhibition of virus growth.Based on the recent literature reports at home and abroad,the pharmacological effects of prunella vulgaris extracts are reviewed to provide a reference for its research and clinical application.
  Key words: Prunella vulgaris  extract;Antitumor;Antibacterial;Immune regulation;Pharmacological action
  
   夏枯草为唇形科( Lamiaceae )植物夏枯草 Prunella vulgaris  L.的干燥果穗,始载于《神农本草经》,因“此草夏至后即枯”而得名,是一种药食同源的多年生草本植物,至今已有几千年的药用历史。夏枯草味苦、辛,性寒,归肝、胆经,可清肝散火、明目、散结消肿[1],对目赤肿痛、畏光流泪、目珠夜痛、头晕目眩、瘰疬、瘿瘤、乳腺癌、高血压、淋巴结核、浸润性肺结核、单纯性甲状腺肿、腮腺炎、急性黄疸型传染性肝炎等多种疾病均有良好的临床治疗效果[2-5]。现代研究表明,夏枯草提取物,包括水提取物、醇提取物、乙酸乙酯萃取部位具有抗肿瘤、抗菌消炎、免疫抑制、清除自由基及抗氧化、抑制病毒生长等多种药理作用[6-8],随着对夏枯草及其提取物研究的逐渐深入,其相关的药理作用也逐渐明确,且临床研究也越来越广泛。笔者对近10 年夏枯草提取物药理作用的研究进行综述,为其进一步的开发研究和临床应用提供科学依据。
  1 抗肿瘤作用
  1.1 肝癌 姜琼等[9]研究表明,夏枯草水提取物可明显抑制肝肿瘤细胞株HepG2的生长,并呈浓度和时间依赖性。用逆转录-聚合酶链(RT-PCR)法检测夏枯草水提取作用HepG2 细胞0、0.75、1.5、3、6、12、24 h后抗凋亡因子B 细胞淋巴瘤2(Bcl-2)和促凋亡因子Bax mRNA 的表达情况,结果显示,夏枯草水提取物 能够抑制HepG2 细胞中Bcl-2 mRNA 的表达,促进Bax mRNA 的表达,且在24h 内,随着时间的延长,具有一定的时间依赖关系。[JP3]张星星等[10]实验显示,采用四甲基偶氮唑盐(MTT)[JP2]法检测不同浓度的夏枯草水提取物 对HepG2 增殖抑制作用,结果显示夏枯草水提取物对HepG2 细胞有较强的抑制增殖作用,并呈一定的浓度依赖性,体外实验显示夏枯草水提取物 能抑制小鼠移植性肝癌H22 实体瘤,当夏枯草水提取物 作用浓度为2.5 g/mL 和1.25 g/mL时,其抑瘤率分别是37.84% 、34.82%。Hwang 等[11]在研究中夏枯草水提取物 以10、50 和100 μg/mL的终浓度作用HepG2 细胞24 h,其抑制率分别是28%、61%、93%,用浓度10 μg/mL诱导HepG2 细胞24 h后,可上调Bax、促细胞凋亡因子Fas 和磷酸化肿瘤抑制因子p53 mRNA 的表达,下调Bcl-2 mRNA 的表达,即夏枯草水提取物可抑制HepG2 细胞的活力与增殖,诱导其凋亡。Li 等[12]研究表明,夏枯草提取物浓度分为125,250,500 μg/mL作用HepG2 細胞24 h,MTT 检测其抑制率,结果显示夏枯草提取物有较强的抑制增殖作用,并呈一定的浓度依赖性,当其浓度500 μg/ mL作用HepG2 细胞48 h时,细胞染色质浓缩和周期阻滞在G0/G1 期,并上调促凋亡因子半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9(caspase-9)的表达,促使活性氧(ROS)的过量生产和线粒体功能障碍,诱导细胞凋亡。Su 等[13]研究表明夏枯草提取物可抑制12-O-四氢呋喃酚13-乙酸盐(TPA)诱导的基质金属蛋白酶-9(MMP-9)活化并抑制肝癌细胞系(Huh-7和HA22T)细胞侵袭和迁移。夏枯草提取物通过抑制激活蛋白(AP)-1 和核转录因子-κB (NF-κB)活性来抑制血管内皮生长因子(VEGF)和MMP-9 转录,并通过抑制细胞外信号相关激酶(ERK)的磷酸化,下调p38 信号通路抑制TPA诱导的NF-抑制作用来抑制TPA 诱导的AP-1 活性,即夏枯草提取物可通过抑制多种信号转导途径来修饰肝细胞癌(HCC)的转移性微环境。Kim 等[14]实验结果显示夏枯草水提取物通过抑制金属蛋白酶MMP-2 和MMP-9 的活性而不影响细胞活力来影响人肝癌细胞的迁移和侵袭。用10 mg/mL夏枯草水提取液作用HepG2、Huh-7 和Hep3B 24 h时,抑制了近60%的Huh-7 和Hep3B 细胞迁移,而处理48 h 后,抑制了70%以上的HepG2 迁移,用0、5 和10 mg/mL 夏枯草水提取液处理细胞48 h,RT-PCR 检测发现HepG2 细胞中MMP-2、MMP-9mRNA 的表达下调,导致体外抑制细胞迁移和侵袭的酶活性发生改变,抑制肿瘤细胞增殖。   1.2 肺癌 王攀等[15]研究表明,将处理好的夏枯草提取物300 μg/mL 作用人肺腺癌A549细胞,用双向电泳技术分离,扫描得到蛋白质组图谱,筛选差异在2 倍以上的蛋白质作为差异蛋白进行质谱鉴定,用Western 印迹方法进行初步验证,结果显示经夏枯草提取物处理后,A549 细胞中1,4,5-三磷酸肌醇受体相互作用样前体蛋白、热休克同源蛋白70、丝氨酸-苏氨酸激酶相关受体蛋白、1 型原肌球蛋白2(β)、细胞周期蛋白B3、MED12L 蛋白和微丝交联蛋白亚型2 表达量增加,而烯醇酶1、M2 型丙酮酸激酶、热休克蛋白27、Rho 家族GDP 分离抑制剂1、热休克蛋白β1、TapasinERP57 异源二聚体A 链、无机焦磷酸酶、线粒体半胱氨酰-tRNA 合成酶2 表达量降低,即夏枯草提取物具有多靶点、多途径地发挥抗肺腺癌作用。Feng 等[16]实验显示夏枯草提取物可抑制A549 细胞和小鼠肺腺癌Lewis细胞的增殖并诱导其凋亡,用浓度分别为50、100、200、400 μg/ mL的夏枯草提取物作用A549 细胞和Lewis 细胞48 h,计算抑制浓度IC50,发现夏枯草提取物对两种细胞均有较强的抑制增殖作用,并呈一定的浓度依赖性。结果还显示夏枯草提取物能够抑制体外Lewis 细胞的增殖,将裸鼠接种Lewis 细胞后,给予浓度为10 mg/kg和5 mg/kg的夏枯草提取物,随着夏枯草提取物浓度的增加,其控瘤率随之增加,裸鼠血清中人肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达也增加。Zhu等[17]实验显示不同浓度的夏枯草都对A549 细胞的增殖具有抑制作用,其抑制率表现出明显的剂量依赖性关系,应用蛋白质印迹法检测caspase-3 蛋白表达水平,结果表明夏枯草提取物可通过激活促凋亡因子caspase-3 的表达并诱导细胞凋亡,从而抑制了细胞的生长。夏枯草乙醇提取物(CTW)可抑制非小细胞肺癌SPC-A-1细胞的增殖并诱导其凋亡。用浓度分别为16、80、400 和2000 μg/mL的CTW 作用SPC-A-1 细胞48 h,其抑制率分别为(20.1±1.98)%,(32.3±5.48)%,(49.8±13.4)%,(97.5±5.95)%,呈现剂量依赖性关系,此外,CTW 可将SPC-A-1 细胞阻滞于G0/G1期,且随着CTW 浓度的增加,细胞凋亡率也相应增加[18]。
  1.3 人结肠癌 Lin 等[19-20]的研究结果表明,CTW 可诱导人结肠癌HT-29 细胞凋亡,抑制其细胞增殖和裸鼠移植瘤血管生成。MTT 检测CTW 浓度分别为0.5、1、2 mg/L作用HT-29 细胞24 h的存活率,其存活率随着浓度的增加而降低,并呈浓度依赖性,CTW 作用BALB/c 裸鼠异种移植模型后可显著抑制肿瘤体积且对裸鼠的体重变化没有影响,表明CTW 可在体内抑制结肠癌生长而没有明显的毒性迹象,此外,CTW 作用裸鼠异种移植模型后,裸鼠肿瘤内的微血管密度(MVD)总数减少,且抑制了关键的血管生成因子如内皮生长因子A(VEGF-A)和内皮生长因子受体2(VEGFR2)的表达,最后抑制结肠癌血管生成。通过RT-PCR 和蛋白印迹法检测Bcl-2、Bax、自身调节细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)、VEGF-A的mRNA 和蛋白表达,结果显示CTW 上调了Bax/Bcl-2 的比值,下调了CyclinD1 以及VEGF-A 的表达,最后,这些分子效应诱导细胞凋亡,抑制细胞增殖和肿瘤血管生成。CTW 对人结肠癌HCT-8 细胞和多药耐药细胞株HCT-8/5-FU 具有效的抑制细胞活力作用,且CTW 联合5-氟尿嘧啶(5-FU)用药时,能增强HCT-8/5-FU 对5-FU 的敏感性,逆轉细胞株对5-FU 的耐药性,其可能机制是CTW抑制DNA 拓扑异构酶2-α(TOP2α)的表达水平[21-22]。
  1.4 甲状腺癌和乳腺癌
  1.4.1 甲状腺癌 用不同浓度的夏枯草提取物作用甲状腺癌B-CPAP 细胞72 h后,用MTT 法检测B-CPAP 细胞的细胞活性,夏枯草提取物显著抑制B-CPAP,其IC50 为1.53 mg/mL,采用流式细胞术,TUNEL 和透射电镜观察了IC50 浓度的夏枯草提取物处理B-CPAP 细胞48 h后细胞凋亡率,结果显示凋亡指数(AI)和细胞内超微结构发生显著变化,B-CPAP 细胞内线粒体肿胀,大小不均一,并且自噬体的数量增加。免疫组化染色(IHC)检测夏枯草提取物处理B-CPAP 细胞后bcl-2 蛋白表达的差异,结果观察到用夏枯草提取物处理后的bcl-2 蛋白的表达水平低于阴性对照组,即夏枯草提取物处可以显著促进B-APAP 细胞的凋亡,其促凋亡作用可能与抑制bcl-2 蛋白表达有关[23]。熊燚等[24]研究夏枯草提取物对不同病理类型的人甲状腺癌细胞增殖的影响,采用MTT 法测定2.00、5.00、10.00、20.00、40.00、80.00、160.00、200.00 mg/mL夏枯草提取物对人正常甲状腺滤泡上皮细胞(HUM-CELL 0097)、人甲状腺乳头状癌细胞(K1)、人甲状腺髓样癌细胞(TT)作用24 h,5.42、10.84、21.75、43.44、86.88、173.75 mg/mL夏枯草提取物对人甲状腺滤泡状癌细胞(FTC-133)作用24 h,以及1.56、3.13、6.25、12.00、25.00、50.00、100.00、200.00 mg/mL夏枯草提取物对人甲状腺鳞癌细胞(SW579)作用24 h增殖的影响,结果显示夏枯草提取物作用24 h对HUM-CELL 0097 细胞、K1 细胞、TT 细胞、FTC-133 细胞、SW579 细胞的半数抑制浓度分别为12.91、2.43、3.44、6.95、31.15 mg/mL。最高抑制浓度为分别为20.00、80.00、40.00、86.88、100.00 mg/mL,即夏枯草对不同病理类型的人甲状腺癌细胞均有不同程度的抑制增殖作用,且K1 细胞对夏枯草提取物作用最敏感。   1.4.2 乳腺癌 Wei 等[25]的研究中,用不同浓度夏枯草提取物作用MCF-5 乳腺癌细胞48h,MTT 结果显示夏枯草提取物显著抑制了MCF-5 细胞的生长,并且IC 50 值为25 μg/mL,通过流式细胞仪和蛋白质印迹法进行细胞周期和蛋白质表达分析,结果显示夏枯草提取物可增强MCF-5 细胞中Bax 的表达并降低Bcl-2 的表达且将细胞停滞在细胞周期的G2/M 期,从而抗血管生成。
  2 免疫调节作用
  Rui 等[26]研究夏枯草提取物对小鼠免疫功能的影响。实验将小鼠随机分为1个对照组和3个治疗组,每组10 只,对照组接受纯净水,治疗组分别接受浓度为0.15、0.30 和0.90 g/kg的夏枯草提取物30 d,通过荧光激活细胞分选(FACS)、ELISA 法确定活性淋巴细胞和T 淋巴细胞亚群和测量血清中细胞因子的浓度,结果显示,对于非特异性免疫,在寻常性假单胞菌治疗的小鼠中,NK 细胞活性以剂量依赖性方式显著增加,在中等剂量和高剂量寻常性假单胞菌治疗的小鼠中,单核巨噬细胞功能显著提高,对于体液免疫,在溶血值(HC50),溶血斑数量和血清IgG 水平方面没有观察到显著差异,高剂量组小鼠外周血活动性T和Th 淋巴细胞百分比显著增高,且4组小鼠之间的血清因子白细胞介素IL-1β,IL-4,IL-10 和γ-干扰素(IFN-γ)水平无显著差异。即浓度为0.90 g/kg的夏枯草提取物对小鼠的细胞免疫功能和非特异性免疫功能有一定影响。夏枯草提取物对耐多药结核分枝杆菌(MDR-MTB)感染小鼠免疫功能具有调节作用。将小鼠随机用MDR-MTB 菌液尾静脉注射,建立小鼠MDR-MTB 感染病理模型,夏枯草提取物灌胃后,用ELISA 法检测小鼠血清中IFN-γ、IL-4、IL-10 和IL-12 含量的变化,用RT-PCR 法检测单个核细胞中IFN-γ、IL-4、IL-10、IL-12 及颗粒裂解肽(granulysin,GLS)的mRNA 变化。结果显示夏枯草提取物给药组小鼠血清中IFN-γ、IL-12 含量明显升高,IL-10 含量明显下降,在mRNA 表达水平上,夏枯草提取物给药组IFN-γ、IL-12 和GLS 表达明显升高,IL-10 mRNA 表达明显下降,IL-4 变化不明显。即夏枯草提取物可通过上调基因转录水平增强小鼠的细胞免疫功能[27-28]。
  3 抗炎、抗氧化
  3.1 抗炎 有研究表明,夏枯草提取物不仅可以抑制前列腺素E2(PGE2)和一氧化氮(NO)的产生,而且可以减少脂多糖(LPS)刺激的RAW 264.7 小鼠巨噬细胞中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素6(IL-6)的分泌,此外,夏枯草提取物通过抑制NF-κB 活性的转录因子,抑制了LPS 刺激的RAW264.7 细胞中炎症相关的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和人环氧化酶2(COX-2)基因表达,从而达到抗炎作用[32-33]。Jun 等[34]的研究报告表明夏枯草乙醇提取物含量为70%时对RAW264.7 细胞具有明显的消炎作用,其机制可能是通过PI3K/Nrf2 途径诱导血红素加氧酶-1 蛋白的表达,同时减少LPS激活的巨噬细胞和CPL 诱导的败血症小鼠血清中HMGB1 的释放。此外,夏枯草提取物可通过诱导PI3K/AKt 介导的Nrf2 活性,诱导血红素加氧酶-1 和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达来抑制ROS/NF-κB 途径,从而抑制高血糖诱导的血管炎症[35]。
  3.2 抗氧化 有研究显示夏枯草提取物可以显著降低高糖饮食的遗传性高甘油三酸酯小鼠血液中的巴比妥和共轭二烯含量,增加血液GPX 活性和肝脏GSH 含量,并减少UVB 照射的细胞中ROS 的产生,从而减少DNA 损伤[36]。Feng等[37]分别使用ABTS,FRAP 和DPPH 模型评估了不同浓度(95%,60%,30%和0%)的夏枯草乙醇提取物的体外抗氧化活性。结果表明,60%的乙醇提取物具有最强的抗氧化作用,总酚含量与抗氧化活性高度相关(ABTS+中的R2=0.9988,DPPH 中的R2=0.6284,FRAP 测试中的R2=0.9673)。
  4 抗菌、抗病毒
  4.1 抗菌 Komal 等[29]研究表明,夏枯草提取物可抑制尿路感染患者多药耐药大肠埃希菌的抗菌活性,用夏枯草乙醇提取物和水提取物作用44 名患者尿液样本中的38 种耐药菌株,结果显示夏枯草提取物对大肠杆菌菌株显示出抗菌活性。黄波等[30]研究夏枯草提取物对5 株临床耐药菌株的抗菌活性,采用药敏试验(K-B)法及2 倍稀释法测定夏枯草提取物对耐药性金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌、伤寒杆菌五株临床耐药株的体外抗菌活性,显示夏枯草提取物对耐药性痢疾杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌有一定的抑菌作用。管敏等[31]比较了夏枯草不同溶剂提取液的抑菌效果,并对其发挥作用的机制进行研究。采用牛津杯法和改良二倍稀释法测定夏枯草提取液的抑菌活性,通过考察金黄色葡萄球菌的生长曲线、细胞形态、细胞壁和细胞膜的完整性的变化探究白毛夏枯草的抑菌机制。结果显示水提液的抑菌作用最强,能显著抑制金黄色葡萄球菌的生长,最小抑菌浓度MIC 为15.63 mg/mL,给药后细菌内碱性磷酸酶和蛋白质大分子外泻,细菌形态改变,即夏枯草提取液对金黄色葡萄球菌有抑制作用,并通过破坏细胞壁和细胞膜的完整性发挥作用。
  4.2 抗病毒 Oh 等[38]的研究表明夏枯草提取物具有抗慢病毒活性,且其抗HIV 作用主要发生在早期干扰和晚期病毒结合事件期间,实验测试夏枯草水提取物和醇提取物抑制HIV-1 感染的能力,结果显示水提取物比乙醇提取物具有更高的抗病毒活性,在亚μg/mL的浓度下显示出对HIV-1 的有效抗病毒活性,而在高于100 倍的浓度下几乎没有细胞毒性,其抑制作用是通过干扰病毒粒子后早期结合而发生的。有研究表明,夏枯草提取物以剂量依赖的方式抑制HSV-1 噬菌斑的形成,其IC 50 为18 g/mL,噬斑减少試验表明,夏枯草提取物在100 μg/mL的浓度下对HSV-1 和HSV-2(包括抗阿昔洛韦的菌株)具有明显的抑制活性[39]。   5 小結
  夏枯草中主要含有萜类、酚酸类、黄酮类、甾醇类、香豆素类、有机酸类、挥发油类及糖类等成分,因其丰富的化学成分、显著的药理作用和广泛的临床应用而受到越来越多的关注。目前,夏枯草提取物主要为水提取物、醇提取物、乙酸乙酯提取物,近年来随着高效、高灵敏度技术及生物检测手段的不断发展与应用,夏枯草提取物越来越多的药理作用被发现,如抗癌、调节免疫,抗病毒等。然而,由于提取溶剂的不同,夏枯草不同提取物的有效成分也不一致,其相应的药理作用可能与之有关系。
  夏枯草中萜类成分主要是五环三萜类,包括齐墩果烷型、乌苏烷型和羽扇豆烷型,其代表化合物分别是齐墩果酸、熊果酸及白桦酯酸,萜类化合物多具亲脂性,难溶于水或不溶于水;挥发油类主成分为月桂烯、芳樟醇,难溶于水,在低浓度乙醇中只能溶解一部分,易溶于乙醚、乙酸乙酯等有机试剂;糖类成分木糖、甘露糖、鼠李糖,易溶于水,不溶于亲脂性有机溶剂,黄酮类成分山柰酚、槲皮素、芦丁、易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯等有机溶剂,难溶于水,香豆素类、甾醇类成分5α,8α-过氧麦角-6,22-二烯-3β-醇、豆甾-7-烯-3β-醇,易溶于易溶于乙醚、乙酸乙酯等有机试剂,酚酸类迷迭香酸、咖啡酸、阿魏酸、有机酸类易溶于水,难溶于有机溶剂;当夏枯草用水、醇、乙酸乙酯3种溶剂提取时,其水提取物溶解的大多为水溶性成分,如酚酸类、糖类和有机酸类,而醇提取物和乙酸乙酯提取物溶解的多为萜类、挥发油、黄酮、甾醇类、香豆素类,如主要成分熊果酸、齐墩果酸等。虽然提取物所含化学成分不一致,但其药理作用有交叉。
  由于提取物成分复杂且药效物质基础及药理作用机制等方面研究不够深入,也不够具体。因此,有必要对夏枯草提取物的药效物质基础及其作用机制进行全面深入研究,为其进一步开发应用提供科学依据
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  (收稿日期:2020-01-15 編辑:陶希睿)
  基金项目:云南省高校中西医结合防治甲状腺病重点实验室,云南省应用基础研究计划项目-中医联合重点项目[NO:2017FF117(-008)]。
  作者简介:向润清(1992-),女,汉族,研究生在读,研究方向为中药药理研究与应用。E-mail:1476061965@qq.com
  通信作者:范源(1996-),男,汉族,博士,教授,研究方向为内分泌代谢疾病的药效学研究工作。E-mail:1647909799@qq.com
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