第一、二代抗精神病药物对首发精神分裂症患者脑源性神经营养因子及认知功能的相关性研究

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　　[摘要] 目的 探討第一、二代抗精神病药物治疗首发精神分裂症患者脑源性神经营养因子（BDNF）的变化与疗效及认知功能的相关性研究。 方法 选择2018年8月～2019年8月在我院精神科住院的首发性精神分裂症患者100例，根据盲抽法分为研究A组（1代抗精神病药物）及研究B组（2代抗精神病药物），并选择同期健康受试者50例为对照组，比较临床总体印象量表（CGI）评分、血清BDNF水平、威斯康星卡片分类测验（WCST）评分，并分析血清BDNF水平与疗效及认知功能的相关性。 结果 治疗2、4、6、8周，与研究A组相比，研究B组CGI评分均较低，但差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗2周相比，两组治疗4、6、8周的CGI评分均较低，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗8周后，与研究A组相比，研究B组血清BDNF水平略高，但差异无统计学意义（P>0.05）;治疗8周后，研究A、B组的血清BDNF水平均较入院时升高，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗8周后，两组WCST各项评分均较入院时改善（P<0.05），但研究A组与研究B组相比，差异无统计学意义（P>0.05）;经Pearson相关性检验，血清BDNF水平与WCST完成分类数、正确应答数呈正相关（r>0，P<0.05）;血清BDNF水平与WCST错误应答数、持续错误数、总应答数及治疗8周CGI评分呈负相关（r<0，P<0.05）。 结论 首发精神分裂症患者应用第一、二代抗精神病药物治疗效果均较好，可有效改善血清BDNF水平，且BDNF水平与疗效及认知功能相关。
　　[关键词] 首发性精神分裂症;精神病药物;脑源性神经营养因子;认知功能
　　[Abstract] Objective To explore the correlation between the changes of brain-derived neurotrophic factor（BDNF） and the efficacy and cognitive function in first-onset schizophrenia patients treated with first- and second-generation antipsychotics. Methods A total of 100 patients with first-onset schizophrenia who were admitted to the Psychiatric Department of our hospital from August 2018 to August 2019 were selected and divided into study group A（the first generation antipsychotic drugs） and study group B（the second generation antipsychotic drugs） based on blind drawing. 50 healthy subjects in the same period were selected as the control group. The clinical general impression scale（CGI） score， serum BDNF level， and wisconsin card sorting test（WCST） score were compared. The correlation between serum BDNF level and efficacy and cognitive function was analyzed. Results The CGI score of study group B was lower than that of study group A after 2， 4， 6 and 8 weeks of treatment， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. Compared with that after 2 weeks of treatment， the CGI score in two groups was lower after 4， 6 and 8 weeks of treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After 8 weeks of treatment， the serum BDNF level in study group B was slightly higher than that in study group A， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. The serum BDNF level in study groups A and B after 8 weeks of treatment was higher than that at admission， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After 8 weeks of treatment， the WCST score of both groups was improved compared with that at admission（P<0.05）， but there was no significant difference between study group A and study group B（P>0.05）. Pearson correlation test showed that serum BDNF level was positively correlated with the number of categories completed in WCST and the number of correct responses（r>0， P<0.05）. The serum BDNF level was negatively correlated with the number of WCST error responses， the number of persistent errors， the total number of responses and the CGI score at 8 weeks of treatment（r<0， P<0.05）. Conclusion The first- and second-generation antipsychotic drugs have good treatment effects in patients with first-onset schizophrenia， which can effectively improve serum BDNF levels， and BDNF levels are related to efficacy and cognitive function. 　　[Key words] First-onset schizophrenia; Psychotic drugs; Brain-derived neurotrophic factor; Cognitive function
　　精神分裂症属于重性精神病，主要表现为认知功能障碍，严重影响社会生活[1]。目前，临床常采用抗精神病药物治疗首发精神分裂症患者，可较好地缓解病症。研究发现，脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic，BDNF）的表达与精神分裂症脑功能的改变有关[2，3]。精神分裂症的主要症状之一为认知功能障碍，但临床对其与血清BDNF变化的相关研究較少。本研究旨在探讨第一、二代抗精神病药物治疗首发精神分裂症患者BDNF的变化与疗效及认知功能的相关性研究，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选择2018年8月～2019年8月在我院精神科住院的首发精神分裂症患者100例，纳入标准：①符合《ICD-10精神与行为障碍分类》[4]诊断;②首次发病住院者;③未接受抗精神病药物治疗者;④阳性和阴性症状量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）分值≥60分者;⑤患者家属均知晓并自愿接受。排除标准：①严重精神发育迟滞、视觉、认知及听觉障碍者;②严重肝、肾、心血管疾病、代谢性疾病、内分泌疾病等;③有药物或酒精依赖者;④不能接受心理学测试者。经医学伦理委员会批准，根据盲抽法分为研究A组及研究B组，每组50例。研究A组中男27例，女23例;年龄18～60岁，平均（38.51±6.18）岁;病程4～22个月，平均（9.35±2.13）个月。研究B组中男28例，女22例;年龄20～60岁，平均（38.76±6.47）岁;病程3～22个月，平均（9.49±2.40）个月。选择同期无精神疾病、无精神病阳性家族史的健康受试者50名为对照组，男26例，女24例;年龄20～59岁，平均（38.07±6.12）岁。三组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2 方法
　　A组和B组研究期间不联用其他抗精神病药物，睡眠障碍者可用苯二氮类药物，出现药物不良反应时予以对症处理。正常对照组不做任何干预。
　　1.2.1 研究A组  给予第一代抗精神病药物治疗，采用盐酸氯丙嗪片（北京中新药业股份有限公司，国药准字H13022646，剂量：25 mg/片），起始剂量为2片/d，1周内增至8片/d，并根据临床症状调整剂量。共治疗8周。
　　1.2.2 研究B组  予第二代抗精神病药物阿立哌唑片（奥派，上海上药中西制药有限公司，国药准字H2004 1506，剂量：5 mg/片），起始剂量为1片/d，1周内增至2片/d，并根据临床症状调整剂量。共治疗8周。
　　1.3 观察指标
　　①治疗2、4、6、8周，采用临床总体印象量表（Clinical global impres-sion，CGI）[5]评估目前疾病的总体严重程度，采用0～7分的8级评分法，分未评、显著进步、进步、稍进步、无变化、稍恶化、恶化、严重恶化8个等级，分数越高表明疾病严重程度越重。②入院时及治疗8周后，于晨7：30～8：30采集所有受试者空腹静脉血5 mL，10 min离心，3000 r/min转速，分离血清，用酶联免疫吸附法（上海广锐生物科技有限公司）测血清BDNF水平，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。③入院时及治疗8周后，由医院心理测验室专职人员评定认知功能，采用威斯康星卡片分类测验（Wsiconsin card sorting test，WCST）[6]，其经4张模板及128张卡片构成，根据颜色和数量以及形状对卡片实施分类，统计包括完成分类数、错误应答数、持续错误数、正确应答数、总应答数。完成测查总应答数：为128或是完成6个分类所用的应答数。正常值60～128，提示认知功能;完成分类数：测查结束后所完成的归类数。其值范围为0～6分，提示认知功能，用来测量被试掌握分类到不同类别的概念的程度;正确应答数：测查过程中，正确的应答数目，即符合所要求应对原则的所有应答;持续错误数：指在分类原则改变后，被试者不能放弃旧的分类原则，固执地继续按原来的分类原则进行分类;它可反映概念形成，校正的利用和概念的可塑性等方面的问题;错误应答数：错误应答数占总应答数的百分比。正常值≤19，高分提示脑额叶功能损伤;持续性应答数（RP）：指明知根据某一属性来分类是错误的，但是还是继续用这一属性来分类，它是WCST所有指标中提示有无脑损害以及是否有额叶局灶性损害的一项最好指标。正常值≤27，反映认知转移能力;正确应答数：即正确应答数所占总应答数的百分比，反映抽象概括能力。④分析血清BDNF水平与疗效及认知功能的相关性。
　　1.4 统计学方法
　　采用SPSS19.0统计学软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，重复测量采用重复测量的方差分析，三组间比较采用单因素方差分析检验，两两比较采用LSD-t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，相关性采用一般线性双变量Pearson相关性检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组CGI评分比较
　　治疗2、4、6、8周，与研究A组相比，研究B组CGI评分均较低，但差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗2周相比，两组治疗4、6、8周的CGI评分均较低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2.2 三组血清BDNF水平比较
　　入院时，三组血清BDNF水平对比，差异有统计学意义（P<0.05）;入院时，研究A、B组的血清BDNF水平对比，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗8周后，与研究A组相比，研究B组血清BDNF水平略高，但差异无统计学意义（P>0.05）;治疗8周后，研究A、B组的血清BDNF水平均较入院时升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。 　　2.3 两组认知功能比较
　　入院时，两组WCST各项评分对比，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗8周后，两组WCST各项评分均较入院时改善，差异有统计学意义（P<0.05）;相较于研究A组，研究B组的完成分类数、正确应答数评分略高、总应答分数，错误应答数、持续错误数略低，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
　　2.4 血清BDNF水平与CGI评分及认知功能的相关性
　　经Pearson相关性检验，血清BDNF水平与WCST完成分类数、正确应答数呈正相关（r>0，P<0.05）;血清BDNF水平与WCST错误应答数、持续错误数、总应答数及治疗8周CGI评分呈负相关（r<0，P<0.05）。见表4。
　　3 讨论
　　近年来，我国精神分裂症发病率不断上涨，其发病机制尚不明确，常认为与家族遗传、生活环境等因素有关，患者主要表现为认知功能障碍，存在动力缺乏、情感表达及社会参与不足、错误信念等症状，同时伴有抑郁、焦虑等负面情绪，病情易随年龄增长而加重，病程长，且易恶化、反复发作，不仅给患者身心造成压力，还给家庭带来沉重的经济负担[7-9]。因此，为改善精神分裂症患者的生存质量，帮助其恢复认知功能，寻求新的治疗靶点尤为重要。
　　临床研究发现，在脑可塑性及神经发育过程中，神经营养因子具有重要作用，BDNF可反映大脑中枢水平，与精神分裂症的发生、发展相关[10-11]。同时BDNF可影响谷氨酸能突触可塑性、5-羟色胺及多巴胺，并有效促进中枢及周围神经系统神经元发育，减少神经元的凋亡[12-14]。因此，通过检测血清BDNF水平，可对精神分裂症的发展及预后进行预测、评估。本研究结果显示，治疗8周后，研究A、B组的血清BDNF水平均较入院时高，但组间血清BDNF水平无差异，提示首发精神分裂症患者应用第一、二代抗精神病药物治疗效果均较好，可有效改善血清BDNF水平。分析其原因在于，第一、二代抗精神病药物通过BDNF刺激还原性谷胱甘肽释放，使锰超氧化物歧化酶表达增高，进而提高抗氧化作用，减少细胞因氧化应激而死亡，避免外周淋巴细胞的凋亡，阻碍自由基损伤神经细胞，抗精神分裂症效果显著[15-16]。认知功能由复杂的相互连接神经网络的功能决定，其作为一种心理过程，是人脑通过思维、记忆、感知觉等过程对客观事物的关系、特征联系进行反映[17]。研究发现，精神分裂症患者因神经网络功能异常，大部分患者认知功能损害严重，具有较低的执行能力，且记忆力受损，语言表达能力弱，注意力不集中[18-19]。本研究结果显示，与治疗2周相比，两组治疗4、6、8周的CGI评分均较低;治疗8周后，研究A、B组的WCST各项评分均较入院时改善;相较于研究A组，研究B组的CGI评分及WCST各项评分对比无差异;经Pearson相关性检验，血清BDNF水平与WCST完成分类数、正确应答数呈正相关，与WCST错误应答数、持续错误数、总应答数及治疗8周CGI评分呈负相关，提示首发精神分裂症患者应用第一、二代抗精神病药物治疗效果均较好，可帮助患者有效恢复认知功能，同时治疗后的疗效、认知功能与BDNF水平相关。分析其原因，第一、二代抗精神病药物可增强首发精神分裂症患者血清BDNF的表达，其属于神经损伤代偿及自适应反应，通过增强抗氧化能力，减少细胞死亡，并促进目标神经元突出发生，改善树棘突重组，有效保护脑神经元，帮助患者重建认知功能，改善临床症状[20]。因此，针对精神分裂症患者，可通过检测血清BDNF水平，有效诊断病情、评估预后，做到早期确诊治疗，为临床治疗提供新的靶点。
　　综上所述，首发精神分裂症患者应用第一、二代抗精神病药物治疗效果均较好，可有效改善血清BDNF水平，且BDNF水平与疗效及认知功能相關。
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　　（收稿日期：2020-02-14）
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