CGF在组织再生及整形美容中的基础研究与临床应用进展

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　　[摘要]浓缩生长因子（Concentrated growth factors，CGF）属新近一代自体血小板浓缩物，富含高浓度生长因子、白细胞、CD34+细胞、血小板、纤维蛋白及抗炎因子等多种生物活性物质。本文通过对CGF发展历程、制备方法、分类、组分分析及生物学效应进行归纳，并将现有文献关于CGF、PRP、PRF的对比研究做分析，分述了CGF在口腔医学、创面修复、美容外科等领域的应用现状及效果，肯定了CGF在促进组织再生修复，美容抗衰中作为理想材料的价值。最后对CGF研究与应用存在的问题及前景提出了意见与展望。
　　[关键词]浓缩生长因子;整形美容;组织再生;创面修复;医学美容
　　[中图分类号]R457   [文献标志码]A   [文章编号]1008-6455（2020）09-0182-04
　　Basic Research and Clinical Application Progress of CGF in Tissue Regeneration and Cosmetic Surgery
　　WANG Miao1，HU Jin1， ZHAO Qi-ming2
　　（1.Art Beauty Cosmetology Clinic，Guangzhou 510030，Guangdong，China; 2.Department of Plastic Surgery，Zhejiang Hospital，Hangzhou 310013， Zhejiang，China）
　　Abstract： Concentrated growth factors （CGF） belongs to the new generation of autologous platelet concentrates，containing high concentration growth factor，leukocyte，CD34+positive cells，platelet，fibrin network and anti-inflammatory factor and other bioactive substances. In this article， we summarize the development course of CGF，preparation methods， classification， component analysis and biological effect， and analyze the comparative study of CGF，PRP and PRF in existing literature.The application status and effect of CGF in stomatology， wound repair， cosmetic surgery and other fields were described， and the value of CGF as an ideal material in promoting tissue regeneration and repair and cosmetology and anti-aging was affirmed. Finally，some suggestions and prospects are put forward for the existing problems and prospects of CGF research and application.
　　Key words： concentrated growth factors （CGF）;cosmetic surgery;tissue regeneration; wound repair; cosmetic surgery
　　自体血小板浓缩物是指通过一定的分离、浓缩、提取等技术，按照规范化的操作流程从人体自身血液获取的、经验证具有治疗或美容作用的血液浓缩制品（PRP、PRF及CGF等），将其注射到人体的特定部位或外用，用以促进局部组织修复、再生，从而达到年轻化、延缓衰老及修复重建的目的[1]。相关文献将自体血小板浓缩物分为三代，第一代为富血小板血浆（Platelet rich plasma，PRP），第二代为富血小板纤维蛋白（Platelet rich fibrin，PRF），第三代为浓缩生长因子（Concentrated growth factors，CGF）。
　　1  CGF的发展历程
　　血小板从最初被认为只参与凝血功能，到被发现具有分泌多种生长因子功能，经历了漫长的探索过程，1986年的诺贝尔生理学或医学奖共同授予Stanley Cohen与Rita Levi Montalcini，以表彰他们在发现生长因子方面的杰出贡献。正是基于血小板所具有的生物学特性，才促使了自体血小板浓缩物用于临床医疗的实践，并进一步形成了以PRP、PRF及CGF为代表的不同形式。PRP临床应用已逾30年，因其富含多种生长因子、白细胞及抗炎因子等成分，已在创面修复、骨性关节炎治疗、疼痛治疗及皮肤年轻化等多个方面得到广泛应用并取得了良好效果[2-3]。然而，PRP需要2～3次梯度离心并使用氯化钙及凝血酶激活，存在提取率较低、交叉感染及过敏反应等不足，且生长因子仅在早期（24h）释放明显，生物学效应无法参与组织修复整个过程，临床效果也一直存在争议[4]。PRF于2001年由Choukroun[5]率先提出，其独特的纤维蛋白网状结构可将大量的血小板和白细胞聚集其中，在缓释生长因子、延长生物学效应方面更具优势，但最初开发的PRF呈凝胶态，多用于口腔科及创面修复，无法实现注射操作，Choukroun在后期又改良開发出注射型PRF（Injectable PRF，I-PRF）[6]，从而拓展了PRF的使用途径与应用学科。CGF于2006年由Sacco开发，是指利用特制的Medifuge变速离心机（Silfradent意大利），按既定程序离心：加速30s，2 700r/min离心2min后，2 400r/min离心4min;2 700r/min离心4min，3 000r/min离心3min;最后减速36s停止，历时13min。依靠物理性加速和减速充分激活血小板中的α颗粒，产生富含更高浓度生长因子和CD34+细胞的自体血液浓缩制品，表现出良好的促进骨组织、软组织及皮肤再生能力，已在口腔科、整形美容、创面修复及神经组织再生等领域逐步得到应用[7]。 　　2  CGF的分类、制备及APAG制备
　　2013年，Silfradent公司共开发出三种试管，即红色管帽试管、绿色管帽试管和白色管帽试管。红管不含抗凝剂，管内壁粗糙，离心过程中纤维蛋白原被迅速刺激转化为纤维蛋白，制备所得为凝胶态CGF（Gel phase CGF，GPCGF）;绿管含肝素钠，制备所得为液态CGF（Liquid phase CGF，LPCGF）;白管不含抗凝剂，管内壁光滑，离心过程中纤维蛋白原转化为纤维蛋白相对缓慢，离心后CGF呈液态，室温静置15～20min后变为松散凝胶态CGF（Loose gel phase CGF，LGPCGF）[8]。三种试管均为Vacuette真空负压采血管，单管容量9ml。
　　GPCGF制备：红管内9ml血液离心后分三层，上层淡黄色液体为贫血小板血浆（Platelet poor plasma，PPP），约0.5～0.8ml;中间黄色凝胶即GPCGF，约4ml;下层暗红色为红细胞（Red blood cell，RBC），约4ml[9]。在红黄交界处集聚大量血小板、白细胞及CD34+细胞[10]，剪除大部分RBC，保留红细胞顶端部分，所得即为GPCGF，亦可将GPCGF压膜备用。LPCGF或LGPCGF制备：绿管或白管内9ml血液离心后分三层，上层为PPP，约2ml;中层为LPCGF或LGPCGF，约2.5ml;下层为RBC;将注射器针头置于RBC顶端抽取LPCGF或LGPCGF即可。在红黄交界处集聚有大量血小板、白细胞及CD34+细胞，单独抽出约0.5ml，称之为CD34+细胞层[11-12]。
　　相关文献报道将PPP加热处理使其蛋白变性形成凝胶态，再按一定比例与PRP混合，用于临床注射填充。Fedyakova[13]等对其开发的PRGF（Platelet rich in growth factor）自体凝胶在理化性质（硬度、粘性、弹性）、组织学效应及临床效果等方面做了详尽研究，并用于颈纹及手部衰老治疗，发现其具有促进I型胶原合成，刺激成纤维细胞增殖等效应，在增强皮肤水合作用及弹性，减少皱纹，增加组织容量等方面优于对照组（透明质酸）。汪淼[14]等用BD品牌1ml注射器抽出PPP，放入APAG加热仪（Silfradent意大利），75℃加热5～7min，PPP蛋白变性呈凝胶态，室温冷却约20min后按2mlPPP凝胶与0.5ml CD34+细胞层的比例进行混匀，所得混合物称之为活性血浆蛋白凝胶（Activated plasma albumin gel，APAG），并将CGF与APAG联合注射用于改善下睑区及鼻唇沟老化，取得了较好的临床效果。
　　3  CGF组分研究及与PRP、PRF的对比研究
　　自CGF被开发以来，国际上有关CGF的研究呈逐年增长态势。相关研究表明，CGF中富含多种生长因子、纤维蛋白、白细胞、CD34+细胞、血小板及抗炎因子等[7]。生长因子包括转化生长因子-β1（TGF-β1）、血小板源性生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、骨形成蛋白-2（BMP-2）和骨保护素（OPG）等，不同生长因子之间相互协同、配合发挥生物学效应，对皮肤软组织、骨与软骨组织、血管及神经组织再生都有着明确效果[7，15]，扮演着“肥料”角色。李媛娇子[16]采用流式细胞仪检测发现CGF組与对照组（静脉血）中CD34+细胞含量分别为（0.14±0.056）%、（0.02±0.010）%，差异具有统计学意义，CD34是造血干细胞（HSC）、髓系及淋巴系祖细胞的表面抗原，意味着CGF中富含外周血干细胞。相关研究显示，CGF中的CD34+细胞能有效引导骨再生（GBR）与软组织再生（GTR），在组织工程硅酸盐3-D支架打印中能刺激矿化进而促进骨组织再生，并在血管维护、再生，组织修复及免疫调节，细胞分化等方面发挥作用，扮演着“种子”角色[17-18]。白细胞及抗炎因子在抗炎、抗感染等方面作用显著，扮演着“防腐剂”的角色。纤维蛋白能为细胞的增殖、分化提供附着物，并随着纤维蛋白的降解而缓释生长因子，扮演着“支架”的角色;秦勤[19]实验发现GPCGF中的PDGF、TGF-β1及VEGF均能缓慢持续释放，分别在第3、5、7天达释放高峰，并指出大量活化的白细胞及血小板在红黄交界处密度最高，聚集呈白膜状，临床使用时应注意保留。基于上述CGF所具有的生物活性成分及效应，使得CGF越来越被临床关注与研究，有关其精准化的提取与应用，仍有待于进一步探索与完善。
　　CGF属新近一代自体血小板浓缩物，有关CGF与PRP、PRF相比是否具有真正的差异及优势一直存在疑虑。2016年，Masuki[20]等对比分析发现CGF与改良富血小板纤维蛋白（Advanced PRF，A-PRF） 中血小板、PDGF、TGF-β1及VEGF含量均高于PRP，细胞实验证实CGF能更有效刺激骨膜细胞增殖，诱导血管再生及促进创面愈合。Dinh[21]对比研究显示CGF与PRF均能显著促进人脐静脉内皮细胞（HUVEC）增殖与分化，但CGF中VEGF、TGF-β1浓度更高，促血管化更强。Qiao[22]等研究发现CGF和PRF中bFGF水平显著高于活化PRP，PDGF、TGF-β1、IGF和VEGF在活化的PRP、PRF和CGF之间无显著差异。赵静[23]等发现CGF析出液中BMP-2、TGF-β1、bFGF浓度高于同期PRF，但释放规律基本接近。在对比研究PRP、PRF及CGF对移植脂肪存活率的研究中，Hu[24]等发现CGF组移植的脂肪组织中血管增多，囊肿及纤维化减少，脂肪移植物重量显著高于PRP与PRF组。尽管有较多文献肯定了CGF具有的领先优势，但相关报道的观点仍然不一致。Hong[25]等实验认为CGF与PRF均能有效促进根尖乳头干细胞（SCAP）增殖、迁移及分化，但两者的有效性并无显著差异。Kim[26]在对比PRP、PRF和CGF修复兔颅骨缺损的动物实验中发现，6周后颅骨缺损处均有明显骨量增加，显著优于空白对照组，但三者之间无显著性差异。雷利红[27]利用引导性组织再生术（Guided tissue regeneration，GTR）分别联合A-PRF或CGF治疗重度牙周骨缺损，临床评价发现GTR+A-PRF组与GTR+CGF组在牙周再生手术中均能有效促进牙周骨内缺损骨增量，但两者效果无明显差异。通过上述的部分文献回顾可以看出，目前关于CGF与PRP、PRF之间的对比研究结果尚未达成一致意见，但同时也肯定了CGF所具有的良好促进组织再生能力，为临床多种疾病治疗及美容抗衰开辟了一个新方向。 　　4  CGF的临床应用现状
　　4.1 CGF是由口腔医生Sacco率先开发并使用，从目前的文献检索来看，口腔医学仍然是研究、使用CGF最多的学科。Doan[28]等对CGF在口腔再生领域进行了5年回顾性研究，肯定了CGF在上颌窦提升，种植牙，牙周、牙髓组织再生，黏膜修复，牙周炎及牙髓炎等多个方面的良好作用。Yu等[29]使用CGF对种植骨增量患者术后减轻肿胀与镇痛效果进行了临床研究，发现CGF在减轻肿胀程度，缩短肿胀时间方面具有积极作用，对缓解疼痛无明显作用。在口腔医学中，颞下颌关节紊乱伴有的颞下颌关节疼痛、关节音、运动障碍一直是治疗的难题。2017年，Yang[30]等报道了在使用咬合垫治疗颞下颌关节紊乱后于颞下颌关节腔内注射2mlLPCGF，48d内72.2%的患者关节音得到显著改善，优于单纯咬合垫治疗;吴雪莲[31]等对此做了相关综述，认为血液中的抗炎因子、生长因子及刺激内源性透明质酸产生是自体血小板浓缩物发挥作用的主要机理。
　　4.2 创面修复是CGF的另一重要临床应用，在早期使用CGF时，由于对CGF的了解与认知不足，CGF修复创面多在动物实验与临床口腔黏膜损伤中应用。龚博林[32]等对比CGF与重组人表皮生长因子治疗复发性口腔溃疡，前者疼痛消失时间为（3.25±0.32）d，愈合时间为（5.15±0.74）d，后者疼痛消失时间为（4.61±0.54）d，愈合时间为（6.81±0.78）d，差异均具有统计学意义。欧琳琳[33]等利用GPCGF膜治疗口腔黏膜组织缺损，发现其在缩短创面愈合时间、减轻术后疼痛及抑制瘢痕三个方面显著优于常规治疗组。由于鼻中隔黏膜菲薄且延展性有限，缝合修复通常难以奏效，Zhao[34]等联合GPCGF膜覆盖与LPCGF注射修复10例鼻中隔成形术后鼻中隔黏膜缺损患者，均恢复良好，为该类损伤治疗提供了新的技术方法。Kao[35]联合GPCGF膜与GPCGF治疗皮肤软组织慢性创面，发现其在促进组织再生，加速创面愈合中有着显著效果。
　　4.3 CGF用于美容治疗始于最近几年，目前陆续在整形美容及皮肤科得到应用。汪淼[14]等将CGF与APAG联合用于泪沟及鼻唇沟填充，3周治疗1次，共治疗3次，能有效促进局部组织再生，恢复组织容量，术后半年仍维持较好效果。王昕[36]等将LPCGF注射于眶周皱纹真皮及近真皮皮下，15～20d注射1次，连续治疗3次，组织学显示LPCGF能有效刺激成纤维细胞增殖，胶原蛋白、血管化及皮下脂肪增多，30例眶周皱纹均得到良好改善。赵启明[37]等将CGF与自体颗粒脂肪混合行面部年轻化治疗时发现，CGF在提高移植脂肪存活率，减少脂肪吸收，维持充填效果等方面有着良好效果，这与CGF促进移植脂肪细胞与受区建立血供的作用密不可分。张天嘉[38]等研究发现混合LPCGF的脂肪术后吸收率减少5%～15%，LPCGF与脂肪的混合比例在1：8时最合适，提高混合比例并不能明显提高移植效果。Tan[39]等在20例男性雄激素源性脱发（Androgenetic alopecia，AGA）區皮下注射LPCGF，皮肤镜显示整体毛发密度及终毛/毳毛比例增加，随访满意度达85%;CGF之所以能达到这样的疗效，关键原理是其富含的多种生长因子能有效促血管化，改善毛囊周围微循环，进而促进毛囊由休止期向生长期发育。另一项临床研究显示，经LPCGF注射治疗的面部炎性衰老，在紧致皮肤、淡化色斑、亮肤及改善毛孔粗大等方面也具有较好疗效[16]。
　　5  CGF临床应用小结及展望
　　除上述所述及的CGF临床应用外，目前有关CGF在其他领域的应用仍然较少。通过对PRP及PRF的应用报道可以得出推论，CGF未来也将在以下领域得到逐步应用：骨科，包括骨折不愈合、关节炎、肌肉韧带损伤、肌腱病及肌腱急性损伤、股骨头坏死及腰椎间盘退变性疾病等;康复运动医学科，包括运动系统慢性损伤性疾病、关节功能障碍性疾病及疼痛等;眼科：干眼症、角膜炎、角膜溃疡、结膜炎及眼部慢性移植物抗宿主病（cGVHD）等;妇产科及男科：薄型子宫内膜不孕症、勃起功能障碍、Peyronies，disease等;烧伤科：烧伤创面、植皮、皮瓣等;中医科：穴位注射治疗过敏性鼻炎及穴位注射减肥等。尽管如此，关于CGF应用有以下几个方面的问题需要进一步研究与论证：①LPCGF的精准提取及提取后生长因子的快速检测有待完善;②CGF中各种生物学成分之间如何协同配合发挥生物学效应，目前还知之甚少，有待研究;③CGF中CD34+细胞被注射进入人体后能发挥多大作用，尚缺乏实验数据;④关于CGF的大样本、随机对照研究缺乏，需要在这方面多做工作，论证其临床应用价值。
　　目前，国内关于自体血小板浓缩物的指南或共识及专门著作相对较少，现将已有的少数著作列举如下，以便于参考。2016年，中国整形美容协会抗衰老分会组织编写了国内首部《细胞活性物质抗衰老技术规范化指南》[1]，为PRP、PRF、CGF技术的临床应用提供了规范化的操作规程。2018年，袁霆[40]等起草发布了《富血小板血浆在骨关节外科临床应用专家共识》，邢丹[41]等对此作了推荐意见解读及方法学评价，为PRP在骨科的临床应用提供了科学、严谨并具有可参考性的数据与技术方法。同年，黄元丁[42]等翻译出版了《PRF在口腔再生治疗中的应用》，系统介绍了PRF在口腔医学及相关学科的基础研究与临床应用。2018年，张长青[43]等再版了《富血小板血浆技术在临床的应用》专著，全面介绍了PRP、PRF、CGF的历史沿革、制备方法、临床适应证及应用方法，尤其是增设了《浓缩生长因子在整形美容及组织再生领域的临床应用》单独章节，详细介绍了CGF面部水光注射、眼周注射、CGF联合APAG面部注射填充、AGA注射促进毛发再生、妊娠纹注射、瘢痕注射、色素沉着注射、手部注射、女性生殖器注射及创面修复等，为CGF的临床开展提供了方法指导。 　　[参考文献]
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　　[收稿日期]2019-12-27
　　本文引用格式：汪淼，胡谨，赵启明.CGF在组织再生及整形美容中的基础研究与临床应用进展[J].中国美容医学，2020，29（9）：182-186.
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