临床药师参与含巯基药物致胰岛素自身免疫综合征病例的药学实践
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作者:丁蕊 温聪慧 袁冬冬 于丽
摘 要 目的：探讨临床药师对临床罕见疾病开展药学监护的方法。方法：临床药师参与1例不明原因反复低血糖患者的治疗过程，查找低血糖原因，并全程实施药学监护。结果：临床药师查阅相关文献，结合患者用药情况，考虑患者低血糖原因为含巯基药物致胰岛素自身免疫综合征（IAS）可能，协助医师及时调整患者用药方案。经过治疗，患者频繁低血糖得到控制。结论：临床药师利用自己的专业优势，开展药学监护，能够协助医师对临床罕见病例进行分析，并保障临床用药安全。
关键词 含巯基药物 胰岛素自身免疫综合征 低血糖 临床药师
中图分类号：R977.14； R593.1 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）19-0073-03
Pharmacy practice of clinical pharmacists in the treatment of a patient with insulin autoimmune syndrome caused by the sulfhydryl group therapeutic drugs
DING Rui1*， WEN Conghui2， YUAN Dongdong1， YU Li1**（1. Department of Pharmacy； 2. Department of Endocrinology， Zhengzhou Seventh People’s Hospital， Zhengzhou 450016， China）
ABSTRACT Objective： To investigate the methods for clinical pharmacists to carry out pharmaceutical care for clinical rare diseases. Methods： The clinical pharmacists actively participated in the treatment of a patient with unexplained recurrent hypoglycemia， helped physician find its cause and implemented pharmaceutical care throughout the process. Results： The clinical pharmacists considered that the hypoglycemia of the patient was probably insulin autoimmunity syndrome （IAS） caused by drugs containing sulfhydryl group by searching for relevant literature and combining with the medication of the patient and assisted the physician to adjust the patient’s dosage regimen. After symptomatic treatment， the patient’s frequent hypoglycemia was controlled. Conclusion： Clinical pharmacists can use their professional advantages to carry out pharmaceutical care， which can assist physicians in analyzing rare clinical cases and ensure the safety of clinical medication.
KEY WORDS sulfhydryl group drugs； insulin autoimmunity syndrome； hypoglycemia； clinical pharmacists
胰岛素自身免疫综合征（insulin autoimmune syndrome，IAS），最早由日本Hirata报道，故又称Hirata病[1]，是一种在临床易误诊、漏诊的罕见病，迄今我国仅有约100例的报道，其与伴发的自身免疫性疾病相关，且多由含巯基药物诱发，易反复发作、并易出现严重低血糖的现象[2]。本文从临床药师参与含巯基药物所致的IAS患者入手，进行分析讨论并开展药学监护，为临床合理用药提供参考。
1 病例资料
患者，男，22岁，因“头晕、心慌、气促伴双下肢乏力感”于2020年6月4日收住入院。患者入院1月余前在我院門诊就诊，查甲状腺功能：FT3 22.56 pg/ml，FT4 2.68 ng/dl，TSH 0.000 mIU/ml；肝功能：碱性磷酸酶131 U/L，糖化血红蛋白、空腹血葡萄糖水平正常，诊断为“Graves病合并肝损伤”，给予甲巯咪唑、普萘洛尔片、谷胱甘肽片等药物口服。15 d前因全身皮疹停用甲巯咪唑片，改用丙硫氧嘧啶片100 mg/次 tid po控制甲亢。患者自服用甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等药物以来，频发头晕、心慌等症状，均未正规处理，为进一步诊治入住我院。否认高血压、冠心病、糖尿病等病史，否认病毒性肝炎史。查体：心率83次/min，甲状腺Ⅱ°肿大，可及血管杂音。入院诊断为甲状腺功能亢进症。
患者入院后完善相关检查：血尿便常规检测、肾功能、心肌酶、血电解质水平均正常，肝功能：碱性磷酸酶180 U/L，口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）和胰岛素-C肽释放试验结果见表1，糖尿病自身抗体检验中（免疫印迹法）、抗胰岛素IgG抗体（IAA-IgG）、抗胰岛细胞抗体（ICA-IgG）均阴性；谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）正常。甲状腺功能及甲状腺抗体检查提示甲状腺功能亢进，甲状腺相关抗体异常（表2）。皮质醇测定、促肾上腺皮质激素水平正常，血沉、甲状旁腺素均正常。糖化血红蛋白：5.0%。上腹部CT示：未见明显异常。
患者入院第2、3天凌晨均出现低血糖症状，测血糖2.3～2.7 mmol/L，予以50%葡萄糖静脉滴注后缓解。临床药师分析以上检查结果，查阅相关文献，考虑患者低血糖发作可能因为含巯基药物所致，建议停用丙硫氧嘧啶、谷胱甘肽片等药物，医师采纳此建议。结合患者自身临床表现及相关检查，诊断为胰岛素自身免疫综合征。
入院第3日患者停用诱发药物。临床药师嘱患者低碳水化合物、高蛋白饮食，少食多餐，定时睡前加餐。建议予阿卡波糖片，50 mg/次 tid po。经过治疗，患者低血糖发作次数明显减少。2020年6月12日患者转上级医院进一步131I治疗，随访患者未再出现低血糖症状。
2 分析与监护
2.1 IAS概述
胰岛素自身免疫综合征早在1995年被确定为Ⅶ型超敏反应自身免疫性疾病，以亚裔患者多见[3]。因检测条件受限，其确切的发病率仍是一个争议的问题。国内报道的IAS以甲巯咪唑诱导高发，本例患者考虑与甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、谷胱甘肽等多种含巯基药物诱导IAS相关。IAS的发病机制目前尚不明确，可能与伴发的自身免疫性疾病（Graves病、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等）有关；或可能与含巯基药物相关。目前研究认为巯基能够结合和减少链接胰岛素链A和B的巯基链，导致内源性胰岛素发生结构改变，从而触发免疫反应[3-4]。IAS的患者的胰岛素浓度明显升高，常大于100 mIU/L，部分患者可达1 000 mIU/L以上，而C肽水平升高不明显，呈现胰岛素和C肽分离现象[5]。
2.2 低血糖原因分析
本患者为青年男性，既往无糖尿病史，有甲状腺功能亢进病史。反复低血糖发作前有服用甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、谷胱甘肽片等含巯基药物史，引起临床药师的思考：①临床表现为典型Whipple三联征[6]，即周期性发作的昏迷和精神症状，每天多在空腹或劳动后发作；发作时血糖低于2.8 mmol/L；口服或静脉注射葡萄糖后，症状可立即消失。②实验室检测胰岛素水平明显升高，但与C肽呈分离状态，同时排除了胰腺增生和占位性病变。③多数IAS患者胰岛素自身抗体（IAA）阳性，但可能因为疾病自然转归，少部分IAS患者IAA阴性[7]。临床药师查阅相关文献，认为该患者低血糖原因很可能是含巯基药物引起的胰岛素自身免疫综合征。
2.3 用药建议和监护
IAS是一种自限性疾病，多数预后良好，有报道指出停用诱发药物后，约82% IAS患者低血糖症状缓解[8]。因此临床药师建议立即停用含巯基药物，改为131I治疗，并建议加强患者血糖监测，警惕夜间低血糖。嘱患者少食多餐，定时睡前加餐，备些水果或饼干，一旦出现低血糖，可立即食用。研究[9]发现，应用α-糖苷酶抑制剂能够延缓碳水化合物的吸收，可用于治疗餐后高胰岛素性低血糖发作。故建议患者餐时给予阿卡波糖片，50 mg/次 tid po，避免低血糖的再发生。由于糖皮质激素可发挥免疫抑制作用，适用于反复低血糖发作的IAS患者[9]，临床药师建议医师：停药后如若患者低血糖发作频繁，病情未得到控制，患者若无糖皮质激素的禁忌证，可加用糖皮质激素如泼尼松治疗，并关注患者血压、血糖、眼压等情况，严重时可行血浆置换[10]。因患者在停用含巯基药物一天后低血糖状况即改善，住院期间未再频繁发生低血糖现象，故未给予患者糖皮质激素治疗。
2.4 患者教育
临床药师在为患者出院用药教育中指出：①对于甲亢合并肝功能受损的患者，在接受131I治疗时，可辅以保肝药物治疗[11]，但要避免使用含巯基的药物。②着重向患者强调，某些易诱发IAS的药物应避免使用，常见的有：甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、卡托普利、地尔硫？、氯吡格雷、硫普罗宁、硫辛酸、谷胱甘肽、青霉胺、亚胺培南、泮托拉唑、奥美拉唑、格列齐特等[8-9]。如必须使用，需在使用期间和停药后密切关注血糖变化，一旦血糖波动或出现心慌、乏力等低血糖症状时应立即停药，并前往医院就诊。
3 总结
随着与IAS相关的药物清单不断扩增，有研究表明药物引发的IAS占比达80%[8]，这就要求临床药师在参与临床查房时要保持警惕，对于反复自发性低血糖、同时服用含巯基药物的患者，应警惕IAS的可能。该病例治疗过程中，临床药师发挥自己的专业优势，识别药物结构，协助医生优化治疗方案。同时做好患者监護和用药教育，保障了患者的用药安全。
参考文献
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