饱和氢盐水在神经系统疾病治疗中的研究进展

来源:用户上传      作者:李汉文　邹朝霞　李树平

　　[摘要] 氢气作为治疗性医学气体已成为防治心脑血管疾病研究的热点，具有选择性清除自由基、防止氧化应激损伤的作用。本文就饱和氢盐水在治疗神经退行性病变、脑卒中、脑外伤、一氧化碳中毒脑损伤等多种脑疾病中的研究进展进行综述，为使氢气成为治疗神经系统疾病的有效方法提供参考。
　　[关键词] 饱和氢盐水;神经系统疾病;氧化应激;神经保护
　　[中图分类号] R741          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）25-0183-04
　　The progress of the research on the treatment of nervous system diseases with saturated hydrogen saline
　　LI Hanwen1   ZOU Zhaoxia2   LI Shuping2
　　1.Department of Rehabilitation， the First Affiliated Hospital of Hu'nan University of Medicine， Huaihua   418000， China; 2.School of Laboratory Medicine， Hu'nan University of Medicine， Huaihua   418000， China
　　[Abstract] As a therapeutic medical gas， hydrogen has become a hotspot in the prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases. It has the functions of selectively scavenging free radicals and preventing the damage of oxidative stress. This paper reviewed the research progress of the saturated hydrogen saline in the treatment of various cerebral diseases such as neurodegenerative disorders， cerebral apoplexy， brain trauma and cerebral injury induced by carbon monoxide intoxication， etc.， providing reference for making hydrogen an effective method to cure nervous system diseases.
　　[Key words] Saturated hydrogen saline; Nervous system disease; Oxidative stress; Neuroprotection
　　氢气是一种无色无味、较不溶于水，有抗氧化、抗凋亡、抗炎症的治疗性医学气体[1-2]。饱和氢盐水是指在室温、0.4 mPa压力下氢气溶解于生理盐水中，使其氢浓度达0.6 mmol/L[3]。众多研究[4-5]显示，氢气具有清除羟自由基和氧自由基，对心脑缺血/再灌注所致的氧化应激损伤有明显的改善作用。许多实验证实[6-7]，氢气可与机体内活性氧结合，防止超氧离子损伤细胞，对细胞起到保护效果。目前，氢气已成为防治脑血管疾病研究的热点之一，现就饱和氢盐水在神经系统疾病治疗中的进展作一综述。
　　1 饱和氢盐水治疗脑退行性疾病
　　1.1 阿尔茨海默病
　　阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是目前临床上最常见的神经退行性障碍疾病[1，8]。AD的发病机制可能与神经胶质细胞活化、炎症反应以及自由基产生引起的神经元损伤有关，其主要病理特征是β淀粉样蛋白聚集沉积及Tau蛋白过度磷酸化形成神经元纤维缠结[9-11]。若氧化应激过强会导致神经细胞膜脂质过度氧化，使蛋白质和核酸等物质遭到破坏，抑制神经细胞的突触能力，加速神经细胞凋亡[1，12]。许多研究[13-14]显示，饱和氢盐水可显著降低AD模型大鼠脑组织中的丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量，降低脑组织中性粒细胞弹性蛋白酶和8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）表达，从而减轻神经细胞的氧化应激损伤。有文献报道[2，15]，腹腔注射饱和氢盐水可抑制c-Jun氨基端激酶的活化，改善由β淀粉样蛋白诱导的AD模型大鼠脑组织中氧化应激反应和炎症反应，使其脑组织中的白细胞介素-lβ（IL-1β）、8-OHdG含量顯著降低，从而抑制海马区的神经细胞凋亡，改善大鼠的学习、记忆和运动功能。
　　1.2 帕金森病
　　帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种主要发生在中老年人群的神经退行性疾病，其病理变化是黑质多巴胺、纹状体区域的神经元持续进行性退变[2，16]。目前，其发病机制尚未明确，有学者认为PD的主要发病机制可能与氧化应激导致多巴胺神经元的变性死亡有关[2]。Fu等[17]研究发现，饱和氢盐水可减少多巴胺神经元的丢失，延缓PD的发病进程，且在诱导前饮用饱和氢盐水比诱导后饮用对PD的改善效果更明显。相关文献报道[2，18]，饱和氢盐水可抑制PD模型小鼠多巴胺神经元的损伤，有效降低神经元DNA损害，抑制脂质过氧化，从而减轻PD症状，起到预防PD的作用。 　　2 饱和氢盐水治疗脑卒中
　　近年来，脑卒中的发生率有明显上升趋势，已引起临床的广泛关注和高度重视。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占所有脑卒中的60%～70%，出血性脑卒中约占30%[1]。
　　2.1缺血性脑卒中
　　缺血性脑卒中主要由椎动脉和颈内动脉闭塞或狭窄引起。将不同浓度的饱和氢盐水注入大脑中动脉阻塞的大鼠腹腔中，可有效降低炎症因子、促炎因子及氧化产物，增强抗氧化能力，减少脑梗死面积，有效改善神经系统功能[1，19]。谭永星等[20]研究显示，在大鼠脑缺血/灌注时吸入高浓度氢气，可降低脑组织的氧化损伤，保护神经元及树突棘的结构与功能，改善模型大鼠的学习与记忆能力。Cui等[21]研究发现，饱和氢盐水可缓解线粒体肿胀，使细胞色素C含量下降。此外，有学者为验证氢气治疗的安全性和对轻、中度急性脑梗死患者的治疗有效性，采用随机临床对照试验观察，发现氢气吸入式治疗急性脑梗死安全有效，未发生不良反应和并发症，生命体征无差异性变化，并经核磁共振成像（MRI）证实，氢气对脑缺血组织的半暗带有明显的改善效果[1，22]。Nagatani等[23]临床研究表明，采用静脉注射富氢液治疗急性脑缺血患者安全有效。
　　2.2 出血性腦卒中
　　出血性脑卒中是临床上较严重的脑血管疾病，主要有脑出血和蛛网膜下腔出血（Subarachnoid hemorrhage，SAH）。孟令丽等[24]证实，在脑出血所致的脑损伤早期，有肥大细胞的激活和浸润，产生一系列的炎症反应。另有研究显示[1，25]，应用氢气治疗胶原酶诱导的小鼠脑出血模型，发现模型组的肥大细胞促使Lyn激酶磷酸化，增加了胰酶释放和肥大细胞脱颗粒;而氢气治疗组使肥大细胞激活Lyn激酶磷酸化受到抑制，胰酶释放量减少，抑制肥大细胞脱颗粒，血脑屏障通透性增加，改善了神经系统功能，说明氢气可有效治疗脑出血后肥大细胞介导的脑损伤。Zhuang等[26]研究发现，饱和氢盐水对兔子SAH后的早期脑损伤的保护作用是通过抑制SAH后的氧化应激、减轻脑水肿、激活NF-κB/Bcl-XL通路实现的。Hong等[27]研究表明，饱和氢盐水通过Akt/GSK3β信号通路，能显著减少SAH早期神经细胞凋亡，改善神经功能。
　　3 饱和氢盐水治疗外伤性脑损伤
　　外伤性脑损伤（Traumatic brain injury，TBI）的致死率和致残率居于全身性创伤的首位。在TBI后所致的进一步脑损伤可能与氧化应激、炎症反应、神经细胞凋亡等因素有关。在TBI的病理生理发展过程中，氧化应激可破坏细胞骨架，导致线粒体功能异常，从而影响细胞间的信号传导;若有适宜的抗氧化剂可防止脑细胞的氧化应激损伤，修复异常的神经突触，改善其认知功能[1，28]。众多学者[1，29-31]报道，饱和氢盐水既可增加TBI大鼠脑组织的核因子E2相关因子2的表达，缓解氧化应激对已损伤的脑组织带来继续损伤，又可降低TBI大鼠大脑皮质水通道蛋白1的表达，使TBI后的大鼠脑水肿明显减轻，同时，降低TBI大鼠受伤周围脑组织中的氧化产物MDA含量，促进神经细胞的突触形成，改善大鼠的认知能力。刘颖等[31-32]研究表明，饱和氢盐水可促进 CD34+细胞在TBI大鼠的半暗带区脑组织中聚集，使其损伤半暗带区脑组织的超氧诱导因子1、血管内皮生长因子表达增强，从而促进创伤部位的毛细血管再生，减轻脑水肿，改善TBI大鼠神经系统功能。Dohi等[33]证实，饮用水中的氢分子可通过抗炎、抗凋亡对TBI起保护作用。Wang等[34]报道氢气可增加MIR-21的表达，使氧化产物MDA及8-异前列腺素F2a含量降低，抑制细胞凋亡，促进血管生成，提高血脑屏障渗透性，改善TBI大鼠的认知功能。
　　4 饱和氢盐水治疗一氧化碳中毒脑损伤
　　机体发生一氧化碳中毒引起的脑损伤和迟发性脑病，其病理生理发生发展过程与氧化应激、细胞凋亡以及免疫所致的组织损伤等密切相关[2，35-36]，可能是由中性粒细胞、线粒体以及黄嘌呤氧化酶产生的一系列超氧阴离子引起的脂质过氧化所致[1，37-38]。Wang等[39]研究显示，饱和氢盐水可提高一氧化碳中毒大鼠的脑组织及血清超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活性，降低MDA含量，使一氧化碳中毒产生的大鼠学习记忆力下降获得有效改善。
　　5 饱和氢盐水治疗新生儿缺血缺氧
　　新生儿的抗氧化系统尚未完全发育成熟，更易遭受自由基损害[31]。许多学者[40-41]研究表明，氢对新生大鼠和猪的轻、中度脑缺血缺氧损伤治疗有效，从而进一步证实氢对缺血缺氧导致的脑损伤有保护作用。Cai等[42]采用腹腔注射饱和氢盐水，有明显改善新生大鼠脑缺血缺氧损伤的作用，并发现其脑组织的凋亡细胞数、组织损伤程度和脑梗死面积显著降低，早期治疗可明显改善神经系统的学习记忆功能。
　　6 饱和氢盐水治疗脊髓损伤
　　脊柱损伤后的严重并发症是脊髓损伤，一旦脊髓受到损伤，多数患者会出现感觉和运动功能障碍后遗症。当脊髓损伤后，可激活神经胶质细胞，大量活化的胶质细胞聚集，并分泌胞外基质，可进一步促使胶质瘢痕的形成，阻碍神经纤维的轴突再生，导致神经元及神经纤维坏死，从而影响脊髓损伤后的修复能力[1]。有文献报道[1，43]，在大鼠的脊髓损伤模型中，饱和氢盐水可以抑制胶质细胞的增殖活化，减少氧化损伤的促炎性细胞因子的生成，逐渐恢复其运动功能。孙延卿等[6]研究显示，在脊髓缺血/灌注损伤的兔模型中，饱和氢盐水能显著缓解兔脊髓缺血/灌注引起的运动功能障碍，提高SOD、谷胱甘肽过氧化物酶的活性，抑制过氧化产物MDA的产生，减轻脊髓缺血/灌注造成的运动功能损害。同时，孙延卿[44]在体外细胞实验发现，氢可以抑制与应激反应相关的凋亡蛋白表达，提高细胞活性，延缓细胞凋亡，从而证明氢在脊髓缺血/灌注损伤后引起的神经细胞凋亡方面起着重要的保护作用。 　　7 饱和氢盐水治疗癫痫
　　癫痫是一种慢性反复发作的短暂性神经功能失调综合征[45]。癫痫发作后，线粒体既是自由基产生的场所，也是氧化应激作用的靶点。当线粒体受到损伤时，会导致神经组织的ATP下降，引起神经细胞的电生理活动紊乱，启动神经细胞凋亡，加重癫痫所致的神经细胞损伤;在神经细胞凋亡的同时，又会反过来激发癫痫发作。因此，氧化应激、炎症反应参与了癫痫发病过程的调节[46-47]。其中，冯清林等[48]在大鼠癫痫模型中发现，饱和氢盐水治疗组海马组织中的SOD、谷脱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶的活性较模型组高，Caspase-3活性和 Bax/Bcl-2比值增加，MDA、IL-1β、TNF-α、Bcl-2含量降低，说明饱和氢盐水可抑制海马组织的氧化应激和炎症反应，抑制海马神经元的凋亡，保护海马细胞，减轻大鼠神经功能损害。
　　8 展望
　　抑郁症作为一种慢性应激性疾病，需要长时间服药控制。目前，临床上常用的抗抑郁症药物氟西汀易产生耐受反应。在抑郁症发病机制的各种假说中氧化应激与炎症反应起着链接或核心作用[49-50]。利用氢气的抗氧化、抗炎症作用，能否起到抗抑郁症的神经保护作用及其机制有待深入研究。
　　自从发现氢气具有抗氧化、抗凋亡、抗炎症作用以来，已引起医学领域的广泛关注。目前，氧化應激引起神经系统疾病的发生、发展作用已得到充分确定，许多研究证实氢气可选择性清除自由基，降低氧化应激损伤，减少炎症反应和脑细胞死亡，对神经系统疾病起着明显的保护作用。但氢气的抗氧化分子机制不甚明确，尚需进一步探讨。
　　总之，氢气分子在动物模型上的基础研究较多，但在人体内的作用方式和通路调节机制涉及甚少。为使氢气成为治疗神经系统疾病的有效方法，尚需进行大规模的临床前瞻性研究来确定氢气的生物安全性、最佳剂量、给药时机和给药方式。
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　　（收稿日期：2020-04-20）
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