隆突性皮肤纤维肉瘤的诊疗进展

作者:未知

  [摘要]隆突性皮肤纤维肉瘤(Dermatofibrosarcoma protuberans,DFSP)是一种低度恶性肿瘤,早期DFSP临床症状不典型、特异性低,导致临床医师容易漏诊、误诊,此外,DFSP经手术治疗后仍有高复发率,部分病变更会出现纤维肉瘤化改变,增加其转移风险、并提示预后不佳。近年来,许多研究开始关注DFSP的诊断及治疗,透过皮肤镜、病理活检帮助医师早期诊断,提高疾病检出率,并通过手术、放疗及化疗等治疗,有效降低病变复发率、避免远处转移,本文就DFSP的最新治疗进展作一综述。
  [关键词]隆突性皮肤纤维肉瘤;纤维肉瘤样隆突性皮肤纤维肉瘤;莫氏手术;皮肤镜;伊马替尼
  [中图分类号]R739.5    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455(2021)03-0171-04
  Research Progress in Diagnosis and Treatment of Dermatofibrosarcoma Protuberans
  LIU Zhen-ru,ZHOU Yuan,LIU Meng-xi,WANG Xiao-qing,WANG Da-guang
  (Department of Dermatology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029,Jiangsu,China)
  Abstract: Due to the atypical and low specificity clinical symptoms in early stage,Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) is a low grade malignant tumor which might likely be misdiagnosis. In addition, even after surgical treatment DFSP still has a high recurrence rate. Lesions with fibrosarcomatous changes were associated with increased the risk of metastasis and poor prognosis. In recent years, many studies have begun to focus on the diagnosis and treatment of DFSP. Recent study showed with dermoscopy and pathological biopsy can help with early diagnosis and signicfanctly improve the detection rate. Also, with optimal treatment through surgery, radiotherapy and chemotherapy, recurrence and distant metastasis rate could be effectively reduced. This article reviews the recent progress of DFSP.
  Key words:dermatofibrosarcoma protuberan;fibrosarcomatous dermatofibrosarcoma protuberans; Mohs microgrsphic surgery;dermoscopy; imatinib
  隆突性皮膚纤维肉瘤是一种生长速度缓慢、起源于皮肤,并可累及皮下组织的低度恶性肿瘤,于1924年由Darier及Ferrandh首次报道[1-2],DFSP病理改变主要呈“蟹足样”浸润生长,男性发病率略高于女性。除典型的DFSP外,还有纤维肉瘤型、粘液型、颗粒细胞型、色素型、硬化血管瘤样型、肌样型及萎缩型等十余种组织变异亚型,早期DFSP的临床症状不明显、皮损特异性低,容易被患者所忽视,加之部分医师经验不足时,临床上易误诊、漏诊。
  既往文献指出,DFSP术后仍有较高的局部复发率,约为10%~60%,局部淋巴结转移及远处转移的几率分别为1%和4%~5%,晚期可转移至淋巴结、肺、肝、大脑及骨等。且有5%~15%的DFSP可出现纤维肉瘤(FS)转化,FS-DFSP的恶性程度更高,转移风险较典型DFSP增加10%~15%,预后不佳。此外,术中对切除范围及深度把握多有偏差时,其复发率可达30%~70%[3],这也是DFSP的治疗难点。本文就DFSP的最新治疗进展作一综述。
  1  DFSP的诊断及评估
  1.1 皮肤镜:2013年,Bernard等[4]提出6种典型DFSP在皮肤镜下的表现:精细色素网(87%),血管(80%),无结构的浅棕色区域(73%),亮白色条纹(67%),粉红色背景色(67%)和无结构的低色素或脱色区域(60%)。在研究中,所有典型DFSP均至少存在上述2个皮肤镜表现,87%存在上述3种表现,且33%同时存在这6种表现。值得一提的是,有67%的典型DFSP同时存在色素网及树枝状血管,有助于鉴别基底细胞癌、黑素瘤及皮肤纤维瘤。而对于其他亚型,Costa等[5]总结出下列皮肤镜表现:硬化血管瘤型DFSP呈粉红色背景,伴离心排列的粗大树枝状血管;瘢痕疙瘩样型DFSP呈蓝白色背景、伴线状或树枝状血管,也可表现为无结构的白色背景区。结节型DFSP皮损中央呈表面光滑的青白色斑块,周围则表现为粉红色背景伴点状血管及白色条纹。然而仅透过皮肤镜的表现,是无法与原发型、复发型及纤维肉瘤型DFSP进行鉴别的。活检及病理检查仍为诊断DFSP的金标准,应用皮肤镜为早期诊断DFSP提供快速、简便的方式,更完善的皮肤镜诊断标准有待日后进行大规模研究数据分析相关特征。   1.2 组织病理学:组织病理学是诊断DFSP的金标准,典型DFSP在HE染色下真皮梭形细胞呈层状或螺旋状排列,当浸润至皮下脂肪组织则呈蜂巢样分布;FS-DFSP除典型DFSP特征外,可见异型细胞有丝分裂增加,呈人字形或鱼骨状排列;色素型DFSP较为少见,仅占DFSP中1%[6],多为层状排列的梭形细胞及分布于其中的树突状黑素细胞;黏液型DFSP基质呈黏液样改变、内生血管生长丰富;巨细胞成纤维细胞瘤型DFSP呈层状排列,伴有基质黏液样改变及排列于假血管腔周围的多核巨细胞。
  DFSP及良性皮肤纤维瘤在HE染色中常常难以区分,因此,可以利用CD34及XIII因子对两者进行鉴别诊断, DFSP及良性皮肤纤维瘤在这两种免疫组化中,呈现“相反”的染色模式。DFSP通常表现为CD34阳性(敏感度约84%~100%[6-7])及XIII阴性;而良性皮肤纤维瘤则表达XⅢ因子阳性(敏感度约为71%[6])及CD34阴性。此外,Stromolysein-3染色也有助于鉴别两者,大部分FS-DFSP中CD34呈阳性,但部分病例可见CD34表达缺失。
  1.3 影像学检查:由于DFSP转移几率低,因此,大多数典型DFSP可在不接受影像学检查的情况下直接接受治疗。FS-DFSP较典型DFSP具有较高的转移风险及侵袭性,常转移至肺部及淋巴结等,对于无法明确评估肿瘤大小、形态、范围的病变,有转移可能、复发性病变,或是可疑及确定FS-DFSP的患者,应行胸部X线及淋巴结超声检查等影像学检查,评估病变及排查远处转移可能。通过影像学更明确地了解疾病的进展,为后续手术提供精准的规划。
  DFSP在CT及MRI上表现为浅表、无钙化圆形或椭圆形的皮下实性肿块,肿瘤内变性可伴同质或异质的增强及较大的肿块,多表现为T2高信号和T1低信号,透过影像学检查可与下列疾病进行鉴别[8]:①皮肤纤维瘤:CT表现与DFSP相似,但皮肤纤维瘤通常表现为扁平状,而DFSP则隆起于皮面;②皮脂腺囊腫:当皮脂腺囊肿合并感染时:在CT表现上呈现无血管结构、无强化表现,而DFSP则表现为均匀或不均一性的强化。③神经鞘瘤:肿瘤边缘较DFSP清晰,且易发生变性。此外,位于头皮处的DFSP,其皮下浸润深度及肿瘤边缘在常规MRI上较难被准确地评估。Steenkiste等[9]利用DWI MRI成功观察肿瘤在头皮骨膜上的水平扩展程度,该技术利用水分子在组织中的布朗运动原理,藉由水分子扩散系数的不同,进而判断不同组织类型,并成功鉴别DFSP与瘢痕组织在MRI上的表现差异。
  2  DFSP的治疗
  2.1 手术治疗:DFPS首选手术治疗,手术目的在于尽可能完整地切除肿瘤、避免复发,但DFPS呈浸润生长,可累及脂肪、筋膜及肌肉,甚至可达骨膜、神经及血管;此外,肿瘤组织含较多透明质酸,有助于肿瘤细胞传播,进而形成难以清除的“微浸润”现象[10],因此容易造成术者对肿瘤边界及浸润深度的误判,易出现切缘不净、手术耗时长等现象。目前常用术式包括:局部切除术、扩大切除术(Wild local excision ,WLE)、Mohs显微手术(Mohs microgrsphic surgery,MMS,莫氏手术)。制定DFSP的手术计划时需考虑包括[11]:肿瘤大小、病理分型、生长部位、解剖结构限制以及术后美观程度等,这些考量有助于提高手术质量。
  2.1.1 扩大切除术:WLE是透过肉眼观察或皮肤镜等辨识、测量、标记及切除病变,其优点在于操作方便、入门基础低;然而单纯扩大切除半径,并无法有效降低DFSP局部复发率,甚至导致正常组织丢失过多[10],患者获益程度并无法随之提高,Roses等[3]发现切除范围大于3cm者获益率仅剩20%。最新的NCCN指南建议WLE扩切范围至少需2~4cm、深度需达深筋膜层,特殊部位例如:边界清楚、覆盖筋膜的肌肉或颅骨周围,建议切除至少2cm;此外,WLE受解剖部位及美观程度限制较多,临床多应用于四肢、躯干及体积较大的病变[11]。当肿瘤体积较大时,通常高度提示有纤维肉瘤化可能,由于FS-DFSP的复发率、转移率及死亡率均较典型DFSP高[12],术中需注意取材完整、扩切范围充足及病理结果,Hoesly等[13]发现典型DFSP和FS-DFSP对肌肉或骨骼受累并无明显差异,但考虑FS-DFSP预后差,目前,WLE仅推荐切除肉瘤经验丰富的医师,对未知边界及浸润深度的可疑FS-DFSP仍建议行MMS治疗。
  2.1.2 Mohs显微手术:与WLE的垂直切片不同,MMS在术中记录肿瘤的部位、方向及染色面,对切片进行同一水平面对比,有效判断肿瘤位置及浸润深度,确保完整切除浸润深的治疗并提高切片的检验效率[2-3],特点在于肿瘤清除率高、最大程度保留正常组织;文献报道MMS的术后复发率为0%~8.3%,明显较WLE的复发率低[1-2],Paradisi等[3]也透过大规模数据分析显示WLE复发率约为MMS的15.9倍,尤其美观要求(如:头面部、颈部)或功能要求高(如:关节处)的部位差异更加显著。Snow等[14]发现复发型DFSP的复发率几乎是原发型DFSP的两倍,原发性和复发性DFSP的局部复发率分别为4.9%和9.1%[14],近年来,多推荐MMS作为有恶性倾向、肿瘤边界不清、复发型DFSP患者的首选术式[15]。
  有部分学者提出MOHS显微描记术术中利用快速冰冻切片观测肿瘤边界,存在一定的误差、这可能导致肿瘤残余,故提出采用慢MOHS的石蜡包埋切片替代,但是,Lee等[16]对两种制片方式的复发率进行比较,发现两者并无明显统计学差异,相对的术中冰冻切片更可有效节省手术时间及即刻闭合的优点。
  虽然MMS较其他术式更具优势,但该技术的执行需由多个相关部门配合,尤其病变范围较大时,常导致手术时间过长、执行效率低等问题,目前仍有许多医院碍于技术、人力及设备缺乏等条件限制无法普及或开展MMS技术。Parker及 Zitelli[17]利用MMS试图找到合适的手术扩切范围,发现直径小于2cm的病灶可在扩切1.5cm内完全切除,而所有切除达深筋膜或是骨膜的病灶可在扩切2.5cm内清除,Loghdey等[18]也发现80%的DFSP可在2cm内达到完全切除,仅9%的病灶需扩切大于3cm,其中有77.8%的复发型DFSP均可在2mm内切净,该数据对于开展莫氏手术条件不足的医院,可作为扩大切除的参考。   2.2 放射治疗:由于DFSP呈“蟹足样”生长及“微浸润”现象,切缘阴性并无法保证肿瘤100%切除。对于肿瘤体积较大或无法直接切除的病变,可接受术前放疗,待肿瘤体积缩小后行手术治疗,提高手术效率及病变清除率。对于术后病理提示切缘阳性、紧邻肿瘤边界及解剖部位受限者,当其存在肿瘤体积大、复发、手术切除范围大及可疑FS-DFSP等条件时均需接受术后放疗[19-20],以避免再次手术并造成正常组织丢失过多。部分文献指出单独使用放疗可作为原发性DFSP、有限切除范围的病变提供更高的治疗效益[19-21],但其复发率及安全度尚缺乏相关评估。此外,目前对于接受未知术式的患者,是否进一步行预防性放疗仍具有争议[19]。
  NCCN指南推荐切缘阳性或可疑切缘者的放疗剂量为50~60戈瑞,在临床条件允许的情况下,可外扩3~5cm进行放疗。Du等[22]发现患者年龄≥50岁、存在纤维肉瘤化改变、扩切宽度小于2cm及多发病灶都是DFSP患者的独立危险因素,目前,对FS-DFSP并无公认的推荐放疗方案,且放疗对FS-DFSP的疗效及安全性尚缺乏进一步评估[23-24]。
  2.3 分子靶向治疗:90%的DFPS具有同源染色体17号及22号的特异性易位[2],导致COLlAl与PDGFB受体融合,并激活PDGFR酪氨酸信号通路,刺激DFPS的生长。2005年,McArthur[25]首次报道伊马替尼(imatinib)对存在染色体异位的DFPS及FS-DFPS患者具有一定治疗效果,而对于不存在染色体异位的患者,则无法起到治疗作用。国外对伊马替尼应用于DFSP的治疗较为广泛,而国内仅有个别散在报道。伊马替尼可用于无法经手术切除的原发型、复发型或转移型DFSP也可用于术前缩小肿瘤体积[26];Stacchiotti等[27]对10例COL1A1-PDGFB的异常表达、转移性復发的DFSP/FS-DFSP患者进行化疗,并再次接受手术治疗,提示术前使用伊马替尼对于转移型的DFSP及FS-DFSP并无法协助手术根除,因此对于经辅助化疗的患者、也应该再次接受术后病理检查。仍有出现复发,部分学者发现伊马替尼的低等剂量(400mg/d)与高剂量(800mg/d)在治疗效果上无显著差异,目前仍推荐使用可耐受的小剂量作为治疗的起始剂量[27]。
  此外,Rutkowski等[26]首例报道舒尼替尼(Sunitinib)对肿瘤晚期、对伊马替尼具抗药性的DFPS可达有效治疗且耐受良好,舒尼替尼通过靶向包括PDGFR在内的多种受体酪氨酸激酶来抑制细胞信号。Fu等[28]报道舒尼替尼的疾病控制率为73.3%,其完全缓解和部分缓解的无进展生存期分别为22个月和20个月,但该研究并无分析对抵抗伊马替尼、使用舒尼替尼治疗晚期DFSP患者的分子机制与临床结果之间的关系。Xiao等[29]透过免疫组化分析其机制,发现当免疫组化存在肿瘤细胞大量表达血小板源性生长因子受体-β时,可作为舒尼替尼的药物靶点之一。然舒尼替尼可作为抵抗伊马替尼的DFSP患者的治疗方案,但针对其安全性及有效性的相关报道仍较少,此外,目前对伊马替尼治疗效果不佳的患者,应该增加伊马替尼剂量、亦或更替为舒尼替尼治疗仍无相关报道进行比较。
  2.4 经皮冷冻消融术:经皮冷冻消融术多作为拒绝再次手术或放疗的替代治疗方案,消融范围是影响复发率的主因,而与肿瘤大小、生长部位无关。诱导肿瘤细胞坏死的温度需要-20℃,而冰球外围温度为0℃,因此,为了尽可能使肿瘤细胞完全坏死,需将治疗范围扩大至肿瘤外1cm。Xu等[29]对19例局部复发的典型DFSP患者行冷冻消融,经3次治疗后可完全治愈,5年肿瘤生存率为100%,并推测经单次治疗的高复发率,是由于对肿瘤周围的神经和血管的低温消融不足所导致。
  冷冻消融术常见的不良反应包括:发热、局部水肿、轻度神经损伤及局部疼痛,随着肿瘤体积增大,出现发热的几率随之上升,有文献报道肿瘤直径小于5cm的DFSP出现发热的几率为13.3%;肿瘤直径5~10cm发热几率为50%;肿瘤直径大于10cm者则高达为80%。其作用机制目前尚未明确,推断与抗肿瘤的免疫反应相关。对于存在可疑纤维肉瘤化的患者则不推荐行冷冻治疗。
  3  DFSP的预后
  由于DFSP的误诊率高,且局部复发率可高达60%,定期随诊、预防复发及转移对DFSP患者尤其重要。无局部复发危险因素(如:原肿瘤直径≤5cm、R0切除、无FS改变)的患者复发风险较低,患者平时可透过医师指导下进行自我检测,当怀疑病变复发时及时复诊,而对于解剖位置特殊(如:头颈部)、皮瓣缝合及接受植皮的患者,则需术后每6~12个月复诊1次;具高危险因素(局部复发次数多、有FS改变及肿瘤转移)的患者,则建议接受至少10年的随诊,部分经MMS治疗的患者,甚至于术后10年出现局部复发,故有文献建议在可行条件下,DFSP患者应定期接受终身随诊[30]。随诊时应主要关注原发肿瘤部位的复发,对可疑复发的区域,必要时应再次行皮肤活检术,而具高危因素的患者则另需定期接受影像学检查。
  4  小结
  DFSP的合理诊疗目的在于不漏诊、明确诊断,并透过合适的治疗方式、术后随访,降低病变复发率并预防远处转移。皮肤镜有助于DFSP的诊断及评估,而组织病理学仍是诊断DFSP的金标准。DFSP的首选治疗为手术治疗,术前需考量肿瘤大小、亚型、位置及美观等问题,并选择合适的术式。对于躯干部位、无FS改变的患者可采用扩大切除术,对美观要求高(如:头面部)、特殊解剖部位(如:会阴部)、FS改变及复发患者可采用Mohs显微术。术前或术后放疗及化疗均可有效提高手术效益、避免复发。经皮冷冻消融术作为拒绝手术治疗的替代方案,提供患者更简洁快速的治疗方式,但现仅推荐非FS-DFSP患者采用该治疗方案。由于DFSP的高复发率,定期随访尤为重要,影像学检查有助于复发型及FS改变患者监测疾病进展,而对于有可疑复发及经未知手术治疗的患者,则建议再次行活检评估。   [參考文献]
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  [收稿日期]2020-04-10
  本文引用格式:劉珍如,周园,刘梦茜,等.隆突性皮肤纤维肉瘤的诊疗进展[J].2021,30(3):171-174.
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