低分子量肝素作用机制及临床应用研究进展

作者:未知

  [摘要] 肝素是一种广泛应用于临床的抗凝血药物,现已发现肝素的生物活性主要来源于其与数百种不同蛋白质的相互作用,因此,肝素除了具有抗凝作用外,还具有较强的抗炎、抗肿瘤、抗病毒、促进伤口愈合、抗贫血等药理特性。随着对肝素的深入研究,低分子量肝素被发现,与普通肝素相比,低分子量肝素具有较长的半衰期、更好的生物利用度,更少发生出血、过敏反应及肝素诱导的血小板减少症等不良反应。本文就低分子量肝素的作用机制及临床应用研究进展进行论述。
  [关键词] 低分子量肝素;作用机制;临床应用;普通肝素;研究进展
  [中图分类号] R720.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701(2021)06-0182-05
  Research progress on action mechanism and clinical application of low molecular weight heparin
  CHEN Ruru   LUO Houjiang   YANG Jun
  Department of Pediatrics, the Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical College, Bengbu   233000, China
  [Abstract] Heparin is an anticoagulant drug widely used in clinic. It has been found that the biological activity of heparin mainly comes from its interaction with hundreds of different proteins. Therefore, besides anticoagulation, heparin also has strong pharmacological properties such as anti-inflammation, anti-tumor, anti-virus, promoting wound healing, and anti-anemia. With the in-depth study of heparin, low molecular weight heparin(LMWH) was discovered. Compared with ordinary heparin, LMWH has longer half-life and better bioavailability, and less risk of bleeding, allergic reaction and adverse reactions such as thrombocytopenia induced by heparin. In this paper, the mechanism of action and clinical application of LMWH were reviewed.
  [Key words] Low molecular weight heparin; Mechanism of action; Clinical application; Ordinary heparin; Research progress
  肝素(Heparin)類药物是广泛应用于临床的抗凝药物,主要包括普通肝素,又称为未分级肝素(Un-fraction heparin,UFH),与低分子量肝素(Low molecular weight heparin,LMWH)。1919年,UFH被美国John Hopkins大学的John Mclean首次发现,并且在1934年以抗凝血药物用于临床,UFH是一种非均相的、高度硫酸化的线性葡萄糖胺聚糖混合物,其分子量为2000~40 000道尔顿[1-2]。对UFH药理学机制及临床应用的研究结果显示,其在治疗过程中会出现较多的不良反应。1976年出现的LMWH是由UFH通过酶解聚或化学方法得到的分子质量较小的肝素片段,其分子量为3000~8000道尔顿,平均为5000道尔顿。与UFH相比,LMWH具有较长的半衰期、更好的生物利用度、皮下注射吸收好、药代动力学较稳定,更少发生出血、过敏反应及肝素诱导的血小板减少症等不良反应,因此得到广泛的临床应用。本文主要介绍低分子量肝素的作用机制及临床应用研究进展。
  1 作用机制
  1.1 抗凝及抗血栓作用
  低分子量肝素比普通肝素具有更强的抗血栓作用及较弱的抗凝作用,在很大程度上降低了出血的风险[3]。其主要原因是肝素类药物的抗凝作用与分子量的大小有关,低分子量肝素相对分子量较普通肝素小,其只能与抗凝血酶Ⅲ结合,不能与Ⅱa结合,从而具有抗Ⅹa的作用[4]。由于Ⅱa活性是抗凝作用的主要指标,故低分子量肝素具有较弱的抗凝作用。另外,血栓形成的主要因素之一是凝血酶的激活,低分子量肝素具有较强的抗Ⅹa作用,能够抑制凝血酶的激活,进而起到抗血栓形成的作用[5]。国外有研究结果显示,对于经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死患者,在经皮冠状动脉介入治疗期间,低分子量肝素比普通肝素更容易达到目标抗凝治疗水平[6]。Yoshida等[7]的研究结果显示,低分子量肝素用于预防血栓形成是安全的,可以预防食管切除术后的静脉血栓栓塞。
  1.2 抗炎作用
  炎症是具有血管系统的活体组织对各种损伤因子的刺激所发生的以防御反应为主的基本病理过程。UFH和LMWH均具有抗炎的药理作用,如两者均可通过NF-κB信号通路诱导炎症反应的下调,但因UFH具有很强的抗凝作用及出血高风险,限制了其在临床抗炎药物中的应用[8]。LMWH的抗炎活性特点与炎症相关的生物活性分子相关,如细胞因子(白介素-6,白介素-1β,肿瘤坏死因子-α),生长因子(血管内皮生长因子,转化生长因子-β1)和黏附分子(选择素L和P,内皮细胞黏附分子-1,血管细胞黏附分子-1)[9]。一项体外研究结果显示,烫伤小鼠应用LMWH预处理后对其局部及全身炎症生物标志物的影响提示LMWH既有局部抗炎作用,又能降低血浆CRP、纤维蛋白原、凝血酶-抗凝血酶复合物[10]。还有研究结果显示,LMWH可以通过部分抑制缺氧诱导因子-1α途径,进而减少内毒素的产生,减轻因机械通气所导致的急性肺损伤[11]。代苗英等[12]的研究结果显示,LMWH治疗儿童脓毒症的作用机制除了抗凝作用,还可纠正血清促炎因子/抗炎因子比值,即显著提升抗炎因子IL-10水平,降低血清促炎因子IL-1和IL-6水平,从而进一步控制炎症。   1.3 抗肿瘤作用
  肿瘤即机体细胞在致癌因素长期作用下发生基因突变和功能调控异常,从而促使细胞持续过度增殖并导致新生物形成的过程,因此控制肿瘤增殖和生长是对抗肿瘤的途径之一。起初,UFH和维生素K拮抗剂被发现具有抗肿瘤和抗血管生成的特性,随后,由于发现LMWH具有血浆半衰期长、皮下给药、抗凝血反应变异性低、不需要实验室监测和更有利的抗血栓/出血性比率等特性,其被广泛认为是癌症患者血栓形成的一线治疗方法。有研究结果显示,与其他抗血栓药物相比,LMWH在提高癌症生存率和预防及治疗接受化疗的癌症患者的静脉血栓方面更有效、更安全[13]。目前,LMWH抗肿瘤作用的潜在分子机制仍尚不清楚。近年来,国外学者的研究结果显示,其机制可能是通过两个主要的蛋白酶激活受体(Protease activated receptor-1,PAR-1)下游信号通路丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)/细胞外调节蛋白激酶(Extracellular regulated protein kinases,ERK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)干扰介导肺腺癌中A549细胞的抗癌活性,从而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移[14]。还有研究结果显示,LMWH可通过减少胰腺和前列腺癌细胞与血小板的相互作用,使血小板衍生的介质释放减弱,导致癌细胞的上皮-间质转化标记蛋白和转录因子表达减少,从而使细胞迁移减少,即阻止具有干细胞样特性的癌细胞形成[15]。
  1.4抗病毒作用
  病毒感染机体的发病机制主要是病毒与靶细胞的结合,即可能是通过病毒外壳蛋白分子与靶细胞表面表达的蛋白多糖的糖胺聚糖链(Glycosaminoglycan,GAG)之间的类受体相互作用引起的。硫酸乙酰肝素(Heparan sulfate,HS)是GAG的成员,是一种广泛分布于载物细胞表面和细胞外基质的糖胺聚糖,而LMWH与HS结构相似。有研究结果显示,LMWH也能够降低喉癌上皮细胞对呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus,RSV)感染的敏感性[16]。郭妍南等[17]的研究结果显示,LMWH可以与被感染RSV小鼠的肾脏靶细胞表面的HS竞争结合RSV,从而有效阻止大鼠肾细胞被呼吸道合胞病毒感染,减轻其对肾小球的损伤及蛋白尿的发生。
  1.5促进伤口愈合
  机体烧伤后嗜中性粒细胞急剧增加并产生大量的肝素结合蛋白,导致血管内皮细胞上的糖萼被严重破坏甚至脱落。在伤口修复过程中,表皮生长因子和血管内皮生长因子起到关键作用[18],表皮生长因子家族中,除了上述两种生长因子外,还包括肝素结合结构域,其也能与肝素及细胞表面的硫酸乙酰肝素发生作用[19]。以往已有不少关于烧伤患者应用UFH愈合创面的研究[20]。UFH诱导修复的主要机制是其对内皮细胞具有趋化作用,能刺激新生血管和改善烧伤下的血液循环。近年来,有研究结果显示,LMWH也可促进烧伤伤口的愈合。有研究结果显示,LMWH可以通过减少烧伤后嗜中性粒细胞释放肝素结合蛋白而减少机体体液大量渗出,并降低血管通透性,减轻血管内皮细胞糖萼的损害程度[21]。此外,LMWH与UFH相比具有较弱的抗凝作用,在愈合伤口过程中,LMWH可以降低局部发生出血的风险,更有利于伤口愈合。
  1.6 预防和治疗贫血
  慢性病性貧血是慢性炎症感染及肿瘤性疾病导致的贫血综合征。有研究结果显示,肝素主要通过骨形态发生蛋白6调节铁调素水平改善贫血[22]。铁调素是一种抗菌素样肽激素,是一种铁代谢的调节剂。铁调素的表达受体内铁状态、氧含量、促红细胞生成素活性、炎症细胞因子的调节,其中骨形态发生蛋白-SMAD(Bone morphogenetic protein/sons of mothers against decapentaplegic,BMP/SMAD)是控制铁调素表达的主要通路。肝素控制该通路的主要机制是由于BMPs是肝素的结合分子,肝素与BMP6的结合抑制了BMP6与其他受体的结合,进一步抑制铁调素的表达,缓解炎症相关性贫血。邵红等[23]的研究结果显示,LMWH也可以通过下调白介素-6和血清诱导铁调素的表达,从而改善肿瘤慢性病性贫血患者的贫血情况;且LMWH对于治疗肿瘤患者和非肿瘤患者引起的慢性病性贫血的作用机制可能存在不同,具体机制有待进行进一步研究。
  2 临床应用
  2.1 静脉血栓
  新生儿和婴儿的静脉血栓形成在过去十年中急剧增加70%以上,这种病理改变增加了患儿发生静脉血栓的发病率、死亡率和医疗保健费用。目前对于危重症患儿血栓形成的治疗,常用制剂有普通肝素、低分子量肝素及维生素K拮抗剂。由于危重症患儿的抗凝剂量尚无统一标准,近期美国在新生儿重症监护病房中进行了一项关于静脉血栓患儿的治疗疗效及随访的回顾性研究[24],研究结果显示,LMWH在大多数新生儿中以150 AxaIU/kg皮下注射(q12 h)相对安全,且具有必要性。另外,严重肥胖的青少年也有发生静脉血栓栓塞的风险,因此,临床早期给予低分子量肝素预防静脉血栓栓塞是关键。对于肥胖或肾功能不全患者单纯采用体重调整剂量存在一些问题,因此,寻找到合适的治疗剂量至关重要。一项单中心队列临床试验研究结果显示,在肥胖青少年进行肥胖症手术之前,对体质量指数<50 kg/m2的患者皮下注射4000 AxaIU的LMWH;对体质量指数≥50 kg/m2的患者皮下注射6000 AxaIU的LMWH是有效的[25]。
  2.2胎儿生长受限
  胎儿生长受限(Fatal growth restriction,FGR)即未能达到胎儿遗传决定的生长潜力,可导致早产儿和足月儿的围产期发病率和死亡率大幅度上升。胎儿生长受限时可能处于高凝状态,因此需要早期使用抗凝药物改善其凝血功能。有研究结果显示,LMWH应用于FGR妊娠中,可以显著增加新生儿的出生体重,并改善胎儿胎盘血流;通过比较新生儿结局,发现LMWH比传统枸橼酸西地那非治疗发生脑室内出血及急性呼吸窘迫综合征的概率明显减少[26]。关于LMWH治疗胎儿生长受限的机制,有研究结果显示,LMWH可通过调节抗凋亡B细胞淋巴瘤家族分子以减少滋养细胞凋亡,其通过拮抗补体活性以减弱增加的全身炎症反应[27]。此外,LMWH还可以通过增强基质金属蛋白酶2、肝素结合表皮生长因子和富含半胱氨酸的血管生成诱导剂-61的活性来促进绒毛外滋养细胞的侵袭[28]。虽然大量的单中心试验研究结果均显示LMWH具有预防胎儿生长受限的作用[29-30],但少部分多中心试验荟萃分析并未证实LMWH可以用于预防胎儿生长受限,因此,对于LMWH是否可以治疗胎儿生长受限,日后仍需开展大量的多中心前瞻性研究。   2.3凝血功能障碍
  凝血功能障碍是指单一或联合凝血因子数量减少或质量异常(活性减低)所致的凝血功能异常性疾病,是出血性疾病发生的重要原因。凝血功能异常早期,患儿临床上往往无出血表现,当凝血功能不断恶化时,患儿就可能存在出血及出血倾向。若不及早发现与干预,严重者可能发展为弥散性血管内凝血(Disseminated intravascular coagulation,DIC)[31]。由于DIC早期血液系统处于高凝状态,故治疗DIC除了积极去除原发病外,早期抗凝治疗至关重要。以往临床常用普通肝素进行早期抗凝治疗,但是由于肝素可以与血小板因子4结合发生出血、肝素诱导性血小板减少症等不良反应,近年来LMWH被应用于治疗DIC[32]。张升荣等[33]的研究结果显示,对新生儿脓毒症合并DIC的患儿使用低分子肝素疗效更佳,且临床症状改善时间和肝素使用时间更短,DIC指标恢复情况较好,值得临床应用及推广。目前危重症新生儿凝血功能异常患儿早期预防与治疗仍是研究热点,对DIC合并脓毒症患者的抗凝治疗仍需进一步研究。
  2.4肾病综合征
  在儿童肾脏疾病中,肾病综合征的发病率仅次于急性肾炎。肾病综合征是由各种病因导致肾小球基底膜通透性增加,从而使血浆中的大量蛋白质从尿中排出的一种临床综合征。肾病综合征常伴有高凝状态,从而易导致动静脉血栓形成,其主要是由于抗凝血酶Ⅲ丢失,而Ⅳ、Ⅴ、W因子和纤维蛋白原增多,使患儿处于高凝状态,因此除了常规的激素治疗外,还需联合抗凝药物[34]。近年来,大量研究结果显示,LMWH皮下注射与甲泼尼龙静滴联合治疗小儿肾病综合征,可明显提高疗效[35-36]。有研究结果显示,高水平的血清弹性蛋白酶可能通过降解类固醇敏感性肾病综合征患儿肾小球基底膜中的GAGs来诱导蛋白尿,而LMWH恰恰能够抑制弹性蛋白酶,从而降低类固醇敏感性肾病综合征患者的蛋白尿与尿中葡萄糖胺聚糖水平,促进该病恢复[37]。此外,对于肾病综合征患者的预防也至关重要,有学者[38]评估预防性抗凝治疗对肾病综合征患者发生静脉血栓和出血性并发症的风险,通过对肾病综合征患者进行分组,各组分别给予低剂量LMWH、高剂量LMWH、华法林联合LMWH、未使用LMWH,研究结果显示,临床预防性抗凝治疗可以明显降低肾病综合征患者血栓栓塞事件的发生率。
  2.5支气管肺炎
  儿童重症肺炎具有起病急、进展迅速、病情重、预后差等特点,是婴幼儿死亡的重要原因。重症肺炎患儿除了具有明显的气道梗阻外,还可能出现凝血功能异常及肺泡毛细管内血栓形成,严重者可能发展为DIC。曾雪华等[39]的研究结果显示,对重症肺炎患者常规予以低分子量肝素治疗,可以明显纠正患者的凝血功能及免疫系统,有效减少氧化应激及炎症损伤。此外,贾玉涛等[40]的研究结果显示,LMWH静脉注射辅助治疗儿童重症肺炎具有明显的治疗效果,可以明显改善患儿肺功能,降低降钙素原与乳酸水平。朱艳等[41]的研究结果显示,喜炎平联合LMWH治疗小儿重症肺炎具有理想的临床效果,不仅可以明显改善患儿的临床症状,还可以改善其动脉血气指标,降低肿瘤坏死因子及超敏C反应蛋白水平。张春峰等[42]的研究結果显示,对于重症支原体肺炎患者早期使用LMWH,可以明显加速其肺部炎症的吸收,缩短住院时间,并改善预后。
  3 总结
  与普通肝素相比,LMWH具有更好的抗凝及抗血栓作用,还具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒、促进伤口愈合、预防贫血等重要的药理作用,因此,未来需要更深入地研究其药理学机制与临床应用。在未来一段时间内,肝素类药物将一直作为一线抗凝药物使用,同时,肝素类药物的非抗凝活性作用也可能涉及更广泛的临床疾病治疗,并且需要更多的前瞻性研究来明确该类药物在儿科疾病中的应用效果。
  [参考文献]
  [1] Linhardt RJ,Claude S.Hudson award address in carbohydrate chemistry.Heparin:Structure and activity[J].Journal of Medicinal Chemistry,2003,46(13):2551-2564.
  [2] Lima M,Rudd T,Yates E.New applications of heparin and other glycosaminoglycans[J].Molecules,2017,22(5):749.
  [3] 曹苹,张麟生.低分子肝素的抗凝与抗血栓作用[J].中国医院药学杂志,2001,21(5):33-35.
  [4] Yin C,Yanlei Y,Xinyue L,et al.Antithrombin Ⅲ binding site analysis of low molecular weight heparin fractions[J].Journal of Pharmaceutical Sciences,2018,107(5):1290-1295.
  [5] Pannucci C,Fleming K,Bertolaccini C,et al.Assessment of anti-factor Ⅹa levels of patients undergoing colorectal surgery given once-daily enoxaparin prophylaxis:A clinical study examining enoxaparin pharmacokinetics[J].JAMA surgery,2019,154(8):697-704.
  [6] Silvain J,O′connor S,Yan Y,et al.Biomarkers of thrombosis in ST-segment elevation myocardial infarction:A substudy of the atoll trial comparing enoxaparin versus unfractionated heparin[J].American Journal of Cardiovascular Drugs,2018,18(6):503-511.   [7] Yoshida N,Baba Y,Miyamoto Y,et al.Prophylaxis of Postoperative venous thromboembolism using enoxaparin after esophagectomy:A prospective observational study of effectiveness and safety[J].Annals of Surgical Oncology,2018,25(8):2434-2440.
  [8] Fangyu N,Xiaozhi W,Li S,et al.Low molecular weight heparin may prevent acute lung injury induced by sepsis in rats[J].Gene,2015,557(1):88-91.
  [9] Li J,Guo ZY,Gao XH,et al.Low molecular weight heparin(LMWH) improves peritoneal function and inhibits peritoneal fibrosis possibly through suppression of HIF-1alpha,VEGF and TGF-beta1[J].PLoS One,2015,10(2):e0118 481.
  [10] Vicci H,Eblen-Zajjur A,López M,et al.Enoxaparin pretreatment effect on local and systemic inflammation biomarkers in the animal burn model[J].Inflammopharmacology,2019,27(3):521-529.
  [11] Lifu L,Yungyang L,Shihwei L,et al.Low-molecular-weight heparin reduces ventilation-induced lung injury through hypoxia inducible factor-1α in a murine endotoxemia model[J].International Journal of Molecular Sciences,2020,21(9):3097.
  [12] 代苗英,潛丽俊.低分子肝素对儿童脓毒症患者促炎因子/抗炎因子水平的影响及疗效观察[J].中国现代医生,2018,56(27):29-31,35.
  [13] Ning Z,Weihua L,Fang J,et al.Low molecular weight heparin and cancer survival:Clinical trials and experimental mechanisms[J].Journal of Cancer Research and Clinical Oncology,2016,142(8):1807-1816.
  [14] Azhaar A,Nisanne G,Va PC,et al.Inhibition of PAR-1 receptor signaling by enoxaparin reduces cell proliferation and migration in A549 cells[J].Anticancer Research,2019,39(10):5297-5310.
  [15] Ponert J,Gockel L,Henze S,et al.Unfractionated and low molecular weight heparin reduce platelet induced epithelial-mesenchymal transition in pancreatic and prostate cancer cells[J].Molecules(Basel,Switzerland),2018,23(10):2690.
  [16] Dong L,Wang X,Guo Y,et al.HS n-sulfation and iduronic acids play an important role in the infection of respiratory syncytial virus in vitro[J].European Review for Medical and Pharmacological sciences,2013,17(14):1864-1868.
  [17] 郭妍南,王峥,刘晓鸣.低分子肝素对呼吸道合胞病毒肾病大鼠模型的影响[J].实用儿科临床杂志,2007,22(5):327-329.
  [18] Sobia M,Farid AK,Sohail M,et al.Comparative study of conventional and topical heparin treatment in second degree burn patients for burn analgesia and wound healing[J].Burns:Journal of the International Society for Burn Injuries,2019,45(2):379-386.
  [19] Shumei Q,Changxi Y,Mingzhen Z,et al.Effect of oral mucosal transplantation on the expression of EGF and VEGF-C during skin wound repair[J].Experimental and Therapeutic Medicine,2019,18(1):320-325.   [20] Duy TD,Lorenzo AB,Rosalyn A,et al.Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor as a critical mediator of tissue repair and regeneration[J].The American Journal of Pathology,2018,188(11):2446-2456.
  [21] Mingming S,Lu L,Xinxin Q,et al.Mechanism of heparin-binding protein increasing vascular permeability in early burn[J].Zhong Hua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue,2020,32(3):330-335.
  [22] Seham FA,Nagwa EA,Mohamed A,et al.Serum hepcidin levels in childhood-onset ischemic stroke:A case-control study[J].Medicine,2016,95(9):e2921.
  [23] 邵红,严敏,陆晔,等.慢性病性贫血患者低分子肝素治疗的临床和实验研究[J].现代检验医学杂志,2019,34(4):31-34.
  [24] Bohnhoff JC,Disilvio SA,Aneja RK,et al.Treatment and follow-up of venous thrombosis in the neonatal intensive care unit:A retrospective study[J].Journal of Perinatology,2017,37(3):306-310.
  [25] Vaughns JD,Ziesenitz VC,Williams EF,et al.Prophylactic use of enoxaparin in adolescents during bariatric surgery:A prospective clinical study[J].Obesity Surgery,2020,30(1):63-68.
  [26] Rasheedy R, El Bishry G, Tarek R. Maternal low molecular weight heparin versus sildenafil citrate for fetal growth restriction:A randomized,parallel groups,open-label clinical trial[J].Journal of Perinatology,2020,40(5):715-723.
  [27] Bose P,Black S,Kadyrov M,et al.Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro:Implications for early pregnancy failure[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology,2005,192(1):23-30.
  [28] Dippolito S,Di Nicuolo F,Marana R,et al.Emerging nonanticoagulant role of low molecular weight heparins on extravillous trophoblast functions and on heparin binding-epidermal growth factor and cystein-rich angiogenic inducer 61 expression[J].Fertility and Sterility,2012,98(4):1028-1036.
  [29] Groom KM,David AL.The role of aspirin,heparin,and other interventions in the prevention and treatment of fetal growth restriction[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology,2018,218(2):S829-S840.
  [30] Marc AR,Jean CG,Johanna DV,et al.Low-molecular-weight heparin and recurrent placenta-mediated pregnancy complications:A meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials[J].The Lancet,2016, 388(10060):2629-2641.
  [31] 高亮,林新祝,吳倩倩,等.不同胎龄早产儿凝血功能及出血性疾病的临床研究[J].中国当代儿科杂志,2019, 21(2):120-124.
  [32] Iba T,Umemura Y,Watanabe E,et al.Diagnosis of sepsis-induced disseminated intravascular coagulation and coagulopathy[J].Acute Medicine & Surgery,2019,17(11):1989-1994.   [33] 张升荣,李晓东,田青,等.低分子肝素治疗新生儿脓毒症并DIC的临床研究[J].实用中西医结合临床,2016, 16(9):14-16.
  [34] Sinha S,Rau AK,Kumar R,et al.Bilateral combined central retinal artery and vein occlusion in a 3-year-old child with nephrotic syndrome[J].Indian Journal of Ophthalmology,2018,66(10):1498.
  [35] 熊军章.低分子肝素配合泼尼松治疗小儿肾病综合征的临床探讨[J].当代医学,2019,25(18):138-140.
  [36] 周平,谭忠友,秦弦.小儿肾病综合征应用低分子肝素联合泼尼松治疗的临床效果[J].检验医学与临床,2016, 13(19):2810-2812.
  [37] Zhai S,Hu L,Zhong L,et al.Low molecular weight heparin may benefit nephrotic remission in steroid-sensitive nephrotic syndrome via inhibiting elastase[J].Molecular Medicine Reports,2017,16(6):8613-8618.
  [38] Sarah K,Karen MN,Jon WG,et al.Prophylactic anticoagulation in nephrotic syndrome prevents thromboembolic complications[J].BMC nephrology,2019,20(1):139.
  [39] 曾雪华,祁永健,呂晓静.低分子肝素对重症肺炎患者凝血功能、免疫功能及抗氧化水平的影响[J].中国医院用药评价与分析,2020,20(1):60-62.
  [40] 贾玉涛,马国瑞.低分子肝素辅助治疗小儿重症肺炎对患儿潮气呼吸肺功能及血清PCT、乳酸水平的影响分析[J].中国合理用药探索杂志,2019,16(4):58-61.
  [41] 朱艳,路芳.喜炎平注射液联合低分子肝素钙治疗小儿重症肺炎的临床研究[J].现代药物与临床,2018,33(4):837-841.
  [42] 张春峰,贺艺璇,吴润辉,等.低分子肝素辅助治疗D-二聚体升高的儿童重症肺炎支原体肺炎的疗效观察[J].北京医学,2019,41(3):183-186.
  (收稿日期:2020-08-31)
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