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[摘要] 2020年1月8日重庆市中医院收治1例33岁男性诊断为难治性痛风，并发症较多。予以小剂量激素和非甾体类抗炎药口服、局部关节腔灌注治疗及重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普）皮下注射后效果不佳，改为大剂量激素静脉滴注治疗病情缓解。5 d后患者再发高热，无关节肿痛，发现患者肛周脓肿，予局部穿刺抽脓和抗生素静滴抗感染治疗，患者住院19 d症状缓解出院。对该病例进行总结分析，提示难治性痛风的治疗时当一线药物常规剂量无效时，可尝试大剂量治疗，同时管理并发症亦尤为重要。
[关键词] 痛风;营养和代谢性疾病;发热;糖皮质激素
[Abstract] On January 8， 2020， a 33-year-old man was admitted to Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital and was diagnosed as refractory gout with many complications. He was given oral administration of low-dose hormone and non-steroidal anti-inflammatory drugs， local joint cavity perfusion therapy and subcutaneous injection of recombinant human tumor necrosis factor receptor type Ⅱ-antibody fusion protein（Yisaipu）. He had little effect and changed to high-dose hormones intravenous drip treatment. His condition has been relieved. Five days later， the patient recurred high fever without joint swelling and pain. The patient was found to have a perianal abscess. He was treated with local puncture and pus and intravenous antibiotics for anti-infection treatment. The patient was discharged from the hospital after 19 days. A summary analysis of this case suggested that in the treatment of refractory gout， when the conventional dose of first-line drugs was ineffective， high-dose treatment could be tried， and management of complications was also particularly important.
[Key words] Gout; Nutritional and metabolic diseases; Fever; Glucocorticoid
隨着现代社会的发展，痛风的患病率和发病率逐年增加[1]。痛风是由尿酸单钠晶体在关节内沉积引起的炎性关节炎的一种形式[2-3]。其潜在的病理生理学原理是尿酸形成和消除不平衡。尿酸单钠晶体附着在滑液和滑膜中，引起更多的急性发作，尿酸盐形成沉积物，导致严重的不可逆的关节畸形和功能性丧失，且约20%的痛风患者会导致肾脏受累[4]，严重影响患者的生存和生活质量。有持续痛风临床相关表现（如反复痛风发作、痛风石形成、尿酸性肾结石等）或治疗后血尿酸水平难以降至6 mg/dL以下，即考虑为难治性痛风。本文对1例予以非甾体类抗炎药、小剂量激素和生物制剂治疗无效后改用大剂量激素成功治疗的难治性痛风患者的病例进行总结分析，旨在为难治性痛风的治疗提供新的思路和参考，现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
患者，男，33岁，因“间断多关节肿痛6年，加重1个月”于2020年1月8日入院。患者6年前无明显诱因出现右足第一跖趾关节肿痛，就诊于当地医院，予以梅花针点刺放血治疗后关节肿痛缓解。近6年来，患者多于饮酒或进食海鲜后关节肿痛反复发作，逐渐累及双膝、双手多个关节，发作时间长短不等，发作时自购激素等药服用可缓解，未规范降尿酸治疗。1个月前，患者再次出现关节肿痛加重伴发热，于重庆市中医院内分泌科住院，诊断痛风，予以强的松片、秋水仙碱等治疗，病情有所缓解出院。现双膝关节、双踝关节肿痛，活动受限，发热，急诊拟“痛风”收入我科。既往史：高血压3级（极高危组）、糖尿病、高脂血症、类库欣综合征1个月余，自诉血压、血糖控制尚可。查体：体温38.5℃，脉搏：128次/min，呼吸：21次/min，血压：126/85 mmHg，BMI：30.5 kg/m2。满月面容，表情痛苦，形体肥胖，被动体位。心肺腹部查体阴性。专科查体：右足第一跖趾关节、双手第2近端指间关节周围散见灰白色硬结节，大者如鸡蛋，小者如绿豆;双膝关节和双踝关节肿胀、压痛;双膝关节活动受限;双膝浮髌试验（±），余阴性。
1.2 辅助检查
血常规：白细胞19.56×109/L，中性粒细胞比率85.7%;肾功能：尿素氮4.3 mmol/L，肌酐55 μmol/L，血尿酸573 μmol/L，肾小球滤过率168.1 mL/（min·1.73 m2）;红细胞沉降率135 mm/h;C反应蛋白264.09 mg/L;降钙素原1.46 ng/mL;空腹血糖5.16 mmol/L;糖化血红蛋白9.2%。尿常规：pH值5.5;肝功能：丙氨酸氨基转移酶44 U/L，天冬氨酸氨基转移酶39 U/L;血脂：三酰甘油1.48 mmol/L，总胆固醇3.17 mmol/L;甲状腺功能：促甲状腺激素2.56 mIU/L，游离甲状腺素19.98 pmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸4.28 pmol/L;ANA、ENA谱、癌胚抗原、甲胎蛋白均阴性。腹部CT：双肾多发小结石。双膝关节彩超：右膝关节腔少量积液，滑膜增生（2级）;左膝关节腔中量积液，滑膜增生（3级）;双侧股骨下端骨面所见考虑痛风性关节炎。
1.3 诊疗过程
结合患者症状、体征、病史和辅助检查诊断：1.急性痛风，继发痛风石、肾结石、糖尿病、高血压病3级（极高危组）、高脂血症、类库欣综合征;2.肥胖症。患者长期口服激素，关节肿痛仍间断发作，入院后治疗上暂予以醋酸泼尼松片15 mg，每日1次（早上），加依托考昔片120 mg，每日1次（下午），抗炎止痛，双膝关节分别予以关节腔穿刺，并注射复方倍他米松7 mg后，患者双膝关节、双踝关节肿痛稍缓解;患者发热，尽管患者血常规、C反应蛋白、红细胞沉降率和降钙素原升高，但患者无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻、尿频、尿急等感染症状，查胸部CT无感染灶，请临床药学科会诊，暂不考虑感染所致，与痛风急性发作相关性大，未予抗生素治疗。2020年1月13日患者出现右足第3跖趾关节红肿热痛，伴双膝关节、双踝关节肿痛加重，复查血常规：白细胞20.48×109/L，中性粒细胞比率83.7%;C反应蛋白111.32 mg/L;降钙素原0.97 ng/mL;血尿酸707 μmol/L。由于患者有激素相关糖尿病史，暂不加大激素剂量，在排除败血症、结核感染、肿瘤等情况下，予以重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普）50 mg皮下注射1次，但症状无明显改善。考虑患者长期应用小剂量激素可能导致激素不敏感，权衡利弊，于2020年1月15日调整治疗方案为注射用甲基泼尼松龙40 mg，静脉滴注，每日1次，同时请内分泌科会诊协助加强血糖调控，并加用醋酸钙胶囊600 mg，每日1次，兰索拉唑片15 mg，每日1次预防激素副作用，患者关节肿痛症状逐渐减轻，体温渐恢复正常。2020年1月19日，病情明显缓解，停静脉给药，改为醋酸泼尼松片口服（每早30 mg，每晚15 mg），夜间激素逐渐减停后加秋水仙碱0.5 mg，每日1次，抗炎止痛;患者关节症状稳定，开始降尿酸治疗，加用非布司他片20 mg，每日1次。2020年1月20日患者再次发热，最高39.5℃，无明显关节肿痛，追问病史，患者诉近两日肛旁硬结疼痛，有坠胀感。查体：1点肛缘外可见一3 cm×3 cm红肿区，无破溃;皮温略高，触痛明显，肿块较硬，无波动感。请肛肠科会诊，诊断为肛周脓肿，行局部穿刺抽脓术，予以哌拉西林他唑巴坦4.5 g，q8 h，静脉滴注抗感染。2020年1月26日，患者诉肛旁无肿痛，无肛门坠胀感，无明显关节肿痛，体温正常持续3 d，复查血常规：白细胞8.05×109/L，中性粒细胞比率65.4%;C反应蛋白6.47 mg/L;降钙素原0.62 n/mL;血尿酸344 μmol/L，经19 d治疗后患者病情平稳出院。
2 讨论
2.1 难治性痛风
本例患者为青年男性，病程长，以单关节首发、急性发作，累及第一跖趾关节，多因饮酒或进食海鲜诱发，发作间期症状完全缓解，手足散见灰白色硬结节，血尿酸水平升高，根据2015年ACR和EULAR共同提出的痛风分类标准[5]，痛风诊断明确。患者有继发痛风石、肾结石等疾病，先后给予一线药物NSAIDs、秋水仙碱和糖皮质激素[6]等治疗后效果不佳，根据2012年ACR痛风指南[7]提出的难治性痛风的诊断标准，故考虑为难治性痛风。
本例难治性痛风患者病程长，并发症多，给治疗带来了困难。有研究报道5%～10%的痛风患者常伴有7种以上并发症[8]，常见并发症有肾功能损害、缺血性心脏病、肾结石、高脂血症、糖尿病、高血压、肥胖症等[9]。痛风潜在的病理生理学原理是尿酸的形成和消除不平衡。超饱和的尿酸盐沉积在关节间隙、腱鞘、软骨等，形成痛风石。一个个痛风石成为尿酸池，在降尿酸过程中不断析出尿酸进入血液，这为降尿酸治疗增加了难度。尿酸盐沉积在肾脏形成肾脏结石，造成约20%患者肾脏受累[10]，并增加肾脏终末期患者死亡风险[11]。且血尿酸可直接损害胰岛β细胞，诱发糖尿病。同时，尿酸盐沉积在小动脉壁，损害动脉内膜可加重高血压病。痛风与糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖症均属体内代谢异常引起的疾病，互为危险因素[12]。本例患者长期应用糖皮质激素，糖皮质激素可影响糖、脂类、蛋白质的代谢及重新分布，继发肥胖、高血压、糖尿病和类库欣综合征。较多的合并症使痛风管理更为困难，影响了患者的生活质量。因此，控制痛风患者并发症对痛风的治疗具有重要意义，2016年EULAR痛风指南[13]亦强调了对痛风患者进行并发症管理的重要性。除了药物治疗，患者教育、飲食[14]和减肥[15]等对痛风管理也极为重要。
目前对于难治性痛风患者，当一线药物治疗效果欠佳或有药物禁忌证时如何治疗尚无统一方案，但国内外有较多关于生物制剂成功治疗难治性痛风的报道。如Vitale等[16]对3名痛风合并2型糖尿病患者，在降尿酸治疗、秋水仙碱、非甾体抗炎药和泼尼松治疗不满意后，予以人类白细胞介素1受体拮抗剂阿那白滞素（100 mg/d）治疗后，患者24 h内关节症状和6个月内血糖控制有显著改善。1例44岁男性痛风患者，对非甾体抗炎药、别嘌醇、秋水仙碱和糖皮质激素治疗无反应，予以托西珠单抗治疗后临床和实验室指标改善[17]。此外，有报道予英夫利昔单抗成功治疗慢性痛风[18]。较多报道提出在NSAIDs、秋水仙碱、激素治疗无效时可考虑生物制剂的使用，然而本例患者使用后关节症状无明显改善。
2.2 经验总结
首先患者并发症较多，互为影响，加重病情;较多的并发症导致治疗上的矛盾，并限制了临床用药选择。其次本例患者既往长期应用激素导致激素抵抗，加之不规范用药，使得小剂量激素及生物制剂治疗效果不佳，权衡利弊，在严格控制血糖和激素相关副作用的情况下，予以大剂量激素治疗，方得以控制病情。最后本例患者关节肿痛已经缓解，但再次发热，则不考虑由痛风发作引起，追问之下发现患者肛周脓肿病史。有研究指出，长期使用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普）会导致感染、肿瘤、充血性心力衰竭等疾病发生[19]。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白皮下注射48 h后即可达血药浓度峰值，然本例患者肛周脓肿发生在使用生物制剂1周后，且仅使用1次，临床亦未见关于重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普）导致皮肤软组织感染的相关报道，因此考虑生物制剂导致肛周脓肿发生的可能性较小，但仍应在使用之前积极排除感染、活动性结核、败血症等疾病。综上，结合本案例，提醒临床医师在治疗难治性痛风时，当一线药物常规剂量和生物制剂均疗效不佳时，可考虑大剂量激素治疗，同时积极防治并发症对治疗难治性痛风尤为重要。此外，在强有力的治疗以后病情仍有反复时，一定存在其他病因未被发现。除全面的病史采集之外，全面的体格检查尤为重要，才能发现隐藏的病因。
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（收稿日期：2020-07-28）
