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【摘要】 维生素D是一种类固醇激素，它的作用不仅局限于钙磷代谢的调节，其对人体免疫系统有着重要的免疫调节作用，与危重症疾病的发生发展有着密切的关系。维生素D水平的测定有助于评判儿童危重症病情的严重程度和预后，补充维生素D或可作为危重症的辅助治疗手段。
【关键词】 儿童 维生素D缺乏 危重症
Research Progress on the Relation Between Children’s Vitamin D Deficiency and Critical Diseases/FAN Shenglian， HE Qin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）： -183
[Abstract] As a kind of steroid hormone， vitamin D plays a role not limited to the adjustment of calcium-phosphorus metabolism， but also has significantly immunomodulatory effect on human immune system. It has a close relationship with the occurrence and development of critical diseases. The measurement of vitamin D level can help to judge the severity and prognosis of Children’s critical diseases and vitamin D replenishment can serve as an auxiliary method for critical disease treatment.
[Key words] Children Vitamin D deficiency Critical disease
First-author’s address： People’s Hospital of Guilin， Guilin 541002， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.043
维生素D是脂溶性维生素，属于类固醇衍生物，其传统的生理功能是调节人体内钙磷代谢水平，是体内钙磷稳态的最主要的生物调节因子之一。随着研究的深入，维生素D对机体免疫系统的调节作用也逐渐被人们认识。对于儿童，尤其婴幼儿，出现维生素D缺乏除嚴重影响身体骨骼发育外，还会造成机体的免疫能力下降，与儿童危重症疾病的发生发展关系密切[1]。
1 维生素D的生物特性
维生素D是一种脂类维生素，也是人体必需的营养素。在人体，维生素D的存在方式主要是维生素D2和维生素D3，前者人体不能合成，主要是从食物中获取，后者可从食物、经日光照射皮肤合成及母体转运而来，其中经日光照射皮肤合成是人类获取维生素D的最主要来源，但这一途径获得的维生素D最初并不具备人体所需的生物学功能，其需与血循环中的维生素D结合蛋白（vitamin D binding protein，DBP）相结合，随血循环先后在肝脏及肾脏组织经二次羟化而转化为有生物活性的1，25-二羟维生素D3，最后与维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合，经循环系统到达靶器官而发挥生物学效应[2]。人们对维生素D的认识，起源于20世纪早期对佝偻病的治疗，之后Mccollum等[3]在实验中发现了具有生物活性的维生素D，于是维生素D对人体钙磷代谢的调节作用也日渐为人所知。近些年来，基础研究发现，维生素D在免疫相关细胞中具有显著的抗炎、抗微生物及维持细胞稳定等重要作用[4]。维生素D缺失能够损害机体器官，影响免疫系统功能，增加感染、肿瘤的风险[5-6]。
2 维生素D在免疫系统中的作用
研究发现，机体内绝大多数免疫细胞如单核/巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞及活化T、B细胞均表达VDR，随着VDR在激活的免疫细胞中被广泛发现，维生素D在免疫系统中的作用也逐渐被学者们深入研究。研究表明，维生素D通过与VDR结合后发挥生物学效应，不仅在机体的血浆钙磷代谢中起着经典的调节作用，还能调节机体的免疫功能及细胞增殖分化[7]。
2.1 维生素D与固有免疫 固有免疫是生物物种在进化过程中形成的天然防御功能，与生俱来。固有免疫系统由具有防御功能的体液分子和固有免疫细胞组成，固有免疫细胞包括单核/巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、NK细胞、NKT细胞等，其中单核/巨噬细胞是机体固有免疫防御系统的重要组成部分，维生素D可通过抑制原单核细胞增殖而间接刺激单核细胞增殖，促进单核细胞发育成熟并转化为巨噬细胞，增强其对病原微生物的吞噬作用，而且Love等[8]研究发现，维生素D可增加巨噬细胞中抗菌肽的生成，使巨噬细胞被病原削弱的吞噬杀伤功能增强。抗菌肽又称宿主防菌肽，是由宿主产生且与先天免疫相关的有抗菌活性的小分子多肽物质，在固有免疫中发挥对抗入侵机体的病原微生物的防御作用。此外，当病原体入侵时，固有免疫细胞表面的Toll样受体可对其进行识别并激活机体产生免疫应答。Ojaimi等[9]研究发现，维生素D
<50 nmol/L的受试者补充维生素D后，单核细胞上的Toll样受体2（TLR2）表达显著增加，肿瘤坏死因子（TNF）及白细胞介素6（IL-6）等促炎细胞因子明显减少，但当维生素D水平下降至不足水平时，促炎状态恢复，提示维生素D可能通过影响单核细胞Toll样受体的表达而调控细胞因子的释放，在先天免疫中发挥重要作用。在固有免疫应答过程中，树突状细胞（DC）是功能最强的专职抗原提呈细胞，一项体外实验表明，1，25-（OH）2D3可通过上调DC的IDO蛋白表达抑制DC刺激同种异体T淋巴细胞增殖及介导免疫耐受[10]，提示维生素D可诱导出具有免疫耐受表型和功能的DC，影响其激活T淋巴细胞的免疫应答。
2.2 维生素D与适应性免疫 机体的适应性免疫分为由T细胞介导的细胞免疫和B细胞介导的体液免疫两种类型。适应性免疫应答是机体受到抗原性异物刺激后，体内的T/B淋巴细胞发生自身活化、增殖，分化为免疫效应细胞，进而分泌抗体、释放细胞因子和介质的过程。T细胞介导的免疫应答主要通过活化的CD4+T细胞或CD8+T细胞发挥效应，大多数研究认为维生素D可抑制抗原和凝集素刺激初始CD4+T细胞分化为辅助性T1（Th1），使IL-2，INF-γ及TNF等细胞因子分泌减少，同时促进Th1向Th2转化，增强Th2的免疫反应。调节性T细胞（Treg cell）为T细胞的一个亚群，其主要功能是维持机体的免疫耐受，控制机体发生过激的免疫反应，研究发现，维生素D可通过诱导Treg细胞VDR的表达，增强Treg细胞分泌IL-10和TLR9[11]。此外，辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）是分泌白介素17的T细胞亚群，过分的Th17激活将会导致自身免疫性疾病的发生，而维生素D可降低致病性Th17标志物的表达及其促炎细胞因子的分泌[12]。研究亦表明，维生素D缺乏可抑制B细胞增殖、浆细胞分化、免疫球蛋白的分泌，并诱导B细胞凋亡[13]，所以维生素D在机体的适应性免疫中表现为一种调控作用。
3 儿童维生素D缺乏与危重症
近年有关儿童维生素D水平的调查报告均显示，儿童维生素D不足和缺乏现象普遍存在，这与儿童生长发育特性、户外活动少、饮食结构及维生素D补充不足等因素有关[14-16]。相关研究报道危重症患儿维生素D缺乏症发生率很高，尤其在与感染相关的危重症患儿的发生率明显高于普通患儿[17-18]。张莹莹等[19]研究发现，25-（OH）D3水平与PCIS危重症评分、MODS的发生率和病死率存在高度的相关性，血清中25-（OH）D3水平越低，危重症患儿的愈后越差，提示维生素D缺乏与危重症的发生发展密切相关。
3.1 维生素D缺乏与小儿重症肺炎 肺炎目前仍然是我国5岁以下儿童死亡的主要原因之一[20]。尤其婴幼儿肺组织发育不完善，血管丰富，肺间质发育旺盛，肺泡数量少，肺含气相对较少，而且气道黏膜稚嫩，清除异物能力不足，致使肺部易于感染，当肺部感染得不到有效控制时，轻症肺炎则会发展为重症肺炎。姚丛月等[21]通过检测重症、轻症社区获得性肺炎（CAP）和健康对照组婴幼儿的血清25-（OH）D3水平、细胞免疫功能及体液免疫功能，发现维生素D缺乏可导致婴幼儿免疫功能损伤，继而影响婴幼儿CAP的严重程度及预后。感染、感染免疫及感染诱发的自身免疫是重症肺炎发病的重要环节，当促炎/抗炎反应失衡、发生炎症级联反应放大，局部感染将发展为全身炎症反应，致使多脏器功能损害而危及生命，维生素D是儿童重度肺部感染的保护性因素，可通过免疫调控抑制炎症因子表达，阻止炎症反应扩大，维生素D缺乏则不利于抗炎[22]。然而现阶段针对儿童补充维生素D以抗呼吸道感染的干预实验研究甚少，Martineau等[23]研究分析显示，血清25-（OH）D3水平低于25 nmol/L的人群每日或每周规律服用维生素D，与程度较轻的人群比较，急性呼吸道感染的发生率显著降低。故可推断补充维生素D对防治呼吸道感染有效，尤其对维生素D严重缺乏者作用明显。
3.2 维生素D缺乏与儿童脓毒症 国内外文献报道，儿童脓毒症有较高的病死率[24-25]。目前脓毒症的发病机制尚未完全明确，现阶段研究公认主要是促炎反应和抗炎反应失衡所致，在贯穿脓毒症的促炎和抗炎过程中如何干预，以及探索可反映脓毒症机体反应过程的敏感特异的生化标志物，都是目前对于小儿脓毒症所面临的主要问题[26]。近年来维生素D与儿童脓毒症之间的关系被很多学者关注并探讨，黄梦等[27]通过检测脓毒症的患儿血清
25-（OH）D3、IL-2R、IL-4、IL-6、IL-10水平，发现脓毒症患儿血清25-（OH）D3与28 d恶化率、IL-2R、IL-4、IL-6水平呈负相关，与IL-10水平呈正相关，提示维生素D可通过影响T淋巴细胞分泌炎性因子而参与细胞免疫反应，从而影响促炎/抗炎平衡状态，致使脓毒症发生并影响其预后。一项多中心，前瞻性，观察性研究显示，PICU脓毒症/严重脓毒症患儿维生素D缺乏率高达77.8%，严重缺乏者预后更差[28]，说明维生素D缺乏与儿童脓毒症的发生发展及预后密切相关。
3.3 维生素D缺乏与其他儿童危重症 国外文献[29]对儿童哮喘的系统性回顾和荟萃分析研究显示，哮喘儿童维生素D不足和缺乏比例分别为28.5%和26.7%，王淑清等[30]对93例学龄期哮喘儿童的维生素D水平检测发现，中重度持续组维生素D水平明显低于轻度持续组和间歇发作组，维生素D水平越低，病情越重，但与预后关系不大。维生素D对哮喘及其严重程度的影响，其机制可能与维生素D可负性调控人气道平滑肌细胞表型改变的核因子κB信号通路，从而调节哮喘气道重塑有关[31]。研究表明，维生素D缺乏是儿童支气管哮喘的危险因子及发病的重要预测因子[32]，补充维生素D对支气管哮喘有治疗作用[33]。近年还有学者发现维生素D与重症手足口病患儿脑神经损伤相关，研究显示维生素D水平与神经损伤相关指标——血清神经特异性烯醇化酶（NSE）和血清S100蛋白水平呈负相关[34]，推测维生素D可能参与重症手足口病合并脑炎的发病过程。
4 小結
维生素D参与机体免疫调节，影响儿童健康发育，维生素D缺乏是儿童危重症发生发展的危险因素，补充维生素D或可作为儿童危重症的辅助治疗手段，但目前维生素D的补充剂量尚未有准确界定，还需要有多中心大样本的临床及实验室的进一步研究。
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（收稿日期：2020-07-27） （本文编辑：田婧）
