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临床药师参与地高辛中毒合并华法林过度抗凝患者的治疗

来源:用户上传      作者:刘秀梅 方圆 毛新奇 石迎迎 葛春丽 陈楠

摘 要 目的:对地高辛中毒合并华法林过度抗凝患者进行干预,探讨临床药师在抗凝治疗中个体化药学服务的作用。方法:临床药师全程参与患者的抗凝药物治疗方案的制定、实施药学监护,对患者INR异常升高及地高辛中毒情况进行分析和干预,探讨了华法林过度抗凝以及地高辛中毒的原因。结果:患者疾病状态和药物均影响患者抗凝作用,老蔻丸和地高辛是升高该患者INR的主要影响因素。患者肾功能不全、心功能不全及合并用药等因素导致患者地高辛中毒。结论:临床药师通过分析患者用药情况,结合临床症状及时进行用药调整,可提高华法林的安全性和有效性。

关键词 华法林 国际标准化比值 相互作用 地高辛中毒

中图分类号:R973.2; R969.3 文献标志码:C 文章编号:1006-1533(2021)07-0068-04

*基金项目:1)河南省医学科技攻关项目(LHGJ20191090);2)河南省医学科技攻关项目(2018020846);3)中国药学会全国医药经济信息网科技传播创新工程重点项目(CMEI2018KPYJ00411);4)2020年度郑州人民医院新冠肺炎专项课题(2020XG01005)

Clinical pharmacists participate in the treatment of patients with digoxin poisoning combined with warfarin over anticoagulation*

LIU Xiumei**, FANG Yuan, MAO Xinqi, SHI Yingying, GE Chunli, CHEN Nan***

(Department of Pharmacy, the People’s Hospital of Zhengzhou, Zhengzhou 450000, China)

ABSTRACT Objective: To explore the role of clinical pharmacists in individualized pharmaceutical care for patients with digoxin poisoning combined with warfarin over anticoagulation. Methods: The clinical pharmacist analyzed the impact factors of abnormal increase of INR and digoxin poisoning and performed intervention by participating in the formulation and implementation of pharmaceutical care of anticoagulant treatment plans for the patient. Results: The patient’s anticoagulant effect was affected by its disease state and the used drugs, in which Laokoo pills and digoxin were the main influencing factors for the increase of INR. Digoxin poisoning was caused by renal insufficiency, cardiac insufficiency and concomitant medication. Conclusion: Clinical pharmacist can improve the safety and effectiveness of warfarin by analyzing the medication status of the patient and making timely medication adjustments based on clinical symptoms.

KEy WORDS warfarin; INR; interaction; digoxin poisoning

华法林为香豆素类口服抗凝药物,通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ而發挥抗凝作用。主要用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗,但该药治疗窗较窄,个体化差异大,与食物药物之间的相互作用多[1]。尤其老年患者合并疾病较多,同时使用多种药物,华法林如使用不当易出现抗凝不足或抗凝过度,临床使用期间需严密监测凝血酶原时间/国际标准化比值(PT/INR)指导用量。心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征,发病率高,主要临床表现为呼吸困难、乏力(活动耐量受限)等[2]。地高辛是强心苷的一种,是临床常用的抗心力衰竭的药物,但由于它的治疗量和中毒量之间范围较小,个体之间差异大,极易出现中毒反应。文献报道[3],老年心肾功能不全患者更易发生地高辛中毒。本文通过介绍临床药师参与的1例地高辛中毒合并华法林过度抗凝治疗患者的治疗,探讨其出现中毒及过度抗凝的原因。

1 病史资料

患者,女,83岁,体质量55 kg。以“进行性吞咽困难伴恶心呕吐纳差1周”为主诉于 2020年9月4日入院。现病史:1周前患者无明显诱因出现吞咽困难,无法进食固体食物,仅可进食半流质及流质饮食,进食后出现后背疼痛,伴恶心呕吐,呕吐物为胃内容物,呕吐后吞咽困难可缓解。纳差,体力差。无发热畏寒、无腹胀腹泻,无便秘黑便。CT回示:两肺散在斑片状稍高密度影,考虑炎性改变;食道上段管壁稍增厚;冠状动脉钙化;胆囊缺如(术后改变),腹部肠管内容物较多。给予对症治疗后未见好转,为进一步诊断入院。

既往史:房颤病史10余年,长期服用华法林1.25 mg qd,未监测。2周前外院医师将患者剂量增至2.5 mg,美托洛尔片12.5 mg qd ;心功能不全,目前服用呋塞米40 mg bid,螺内酯20 mg bid,长期服用地高辛片0.125 mg qd,2周前调整为0.25 mg qd;2型糖尿病20余年,目前降糖方案早晨重组人胰岛素注射液14 U,皮下注射,晚上甘精胰岛素 12 U,皮下注射,餐后血糖维持在10 mmol/L左右;目前口服羟苯磺酸钙0.5 g bid;阿托伐他汀20 mg qn;两周前外院增加中成药老蔻丸9 g bid。

入院诊断:①吞咽困难;②房颤;③心功能不全;④2型糖尿病;⑤胆囊切除术后。

2 诊疗经过

患者入院后给予奥美拉唑抑酸护胃,肠内营养乳剂500 ml qd po,继续服用院外其他口服药物。入院第2天(d2),患者诉吞咽困难,无法进食固体饮食,强行进食后,出现后背疼痛不适,伴恶心呕吐,呕吐物为进食食品,夜眠差,小便可,大便少。辅助检查:①血凝四项,PT 107.9 s,INR 8.63,部分凝血酶原时间114.1 s。脑利钠肽530 pg/ml,肝功能谷丙转氨酶125 U/L,谷草转氨酶77 U/L,肌酐137 μmol/L,胃蛋白酶原Ⅰ241.71 μg/L,胃蛋白酶原Ⅱ29.76 μg/L,胃泌素27.55 pmol/L,非小细胞肺癌6.99 ng/ml,葡萄糖9.19 mmol/L。②心电图示心房颤动伴心室率过慢(心室率:51次/min)。患者凝血四项异常,医师请抗凝药师会诊,药师建议停用华法林,动态复查凝血四项,及时复查便潜血,如有出血可酌情给予维生素K拮抗;建议停地高辛片,并检测地高辛浓度,医师采纳。d4,患者便潜血阴性,凝血四项示:INR>7.02,医师给予维生素K1注射液10 mg肌内注射。加用尿毒清颗粒护肾治疗。d5,地高辛浓度为3.82 ng/ml,动态复查地高辛浓度。d7,患者行胃镜可见食管段白色分泌样物质,食管刷片镜检结果示查到酵母样孢子及假菌丝,形似假丝酵母。根据患者的症状及涂片结果,考虑食管假丝酵母病(霉菌性食管炎),药师建议口服氟康唑抗真菌治疗,负荷剂量第1天200 mg,后续维持剂量100 mg qd。疗程建议14~21 d。d8,患者仍恶心,复查地高辛浓度2.37 ng/ml,肌酐127 μmol/L。当日开始服用氟康唑。d10,患者饮食较前改善,可进食软食,饮食无呛咳,地高辛浓度1.43 ng/ml,INR 1.35。心内科医师会诊后建议暂不加用地高辛。d12,患者INR 1.29,抗凝药师建议恢复抗凝,方案为低分子肝素5 000 U qd,皮下注射。d15,患者恶心、呕吐好转,饮食有所改善,INR 1.12。其余检验肝肾功能较前好转。抗凝药师给予方案低分子肝素与华法林1.25 mg po qd重叠。d20,患者饮食较前改善,谷氨酰转肽酶50 U/L,谷丙转氨酶46 U/L,肌酐88 μmol/L,患者病情稳定,带药出院。院外继续口服氟康唑2 d(总疗程2周),美托洛尔片25 mg bid,呋塞米20 mg qd,螺内酯20 mg qd,华法林1.25 mg qd。嘱患者出院后继续复查凝血四项,2020年10月1日患者复查INR 2.93。

3 分析与讨论

3.1 患者INR升高原因分析

药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学[1]。本例患者高龄、合并肾功能不全、心功能不全等,这些因素均可能影响华法林治疗的有效性和安全性[4]。患者平日口服华法林1.25 mg qd,2周前外院监测不达标,具体不详,医师考虑剂量不足,调整华法林剂量为2.5 mg。同时增加口服药物老蔻丸,该药含当归等中草药成分。文献报道[5-6],当归中含有许多香豆素衍生物和活性成分,本身具有抗凝作用,而且当归可抑制华法林与血浆蛋白结合,增加游离的华法林,血药浓度升高;当归中挥发油等成分抑制血小板聚集,延长PT,因此可与华法林产生协同作用,升高华法林的INR。地高辛是P糖蛋白的代谢底物,华法林由肝脏转运入胆汁需由P糖蛋白介导。地高辛可与华法林竞争与P糖蛋白的结合,从而使华法林的转运和清除减少,增强华法林的抗凝作用[7]。房剑英[8]报道1例老年女性,因自行将地高辛和华法林同时加倍后出现了恶心、呕吐及血尿情况,检测INR 12.89,停服两药后好转。娄颖等[9]对中国汉族患者的华法林稳定剂量预测模型研究中发现,联用地高辛患者比未用地高辛相比平均日剂量减少0.379 mg(P<0.001)。综上,地高辛与华法林联用时可增强华法林的抗凝作用,二者联用时需减少华法林剂量,且监测INR,避免出现抗凝过度。

因此,该患者的疾病状态、华法林剂量调整和药物相互作用是导致INR升高的原因。

3.2 患者地高辛中毒原因分析

典型的地高辛中毒有神经系统症状(如头晕、无力、困倦等)、心脏毒性、胃肠道反应及视觉异常等。很多因素均可导致地高辛中毒[10-11]。地高辛被人体吸收后约50%与骨骼肌结合,老年患者因骨骼肌明显减少,女性肌肉水平较男性偏少,均可导致游离地高辛浓度增大,容易出现地高辛中毒[12]。心功能差的患者地高辛的表觀分布容积减少,血药浓度升高[13]。地高辛约85%以原形药从肾脏排出,在肾功能正常时,其半衰期为36 h,当肾功能受损时,地高辛排泄明显受阻,其半衰期可延长至87~110 h[14]。另外,药物相互作用也可以导致地高辛浓度增加[3]。螺内酯可减少地高辛的清除,延长地高辛的半衰期,使地高辛的血药浓度增加。呋塞米抑制肾小管对地高辛的排泄,延长地高辛的半衰期至86 h,多次给药时易导致其血药浓度明显升高。

本例患者高龄(年龄>70岁)、女性、心功能不全、肾功能不全、合并用药存在相互作用,综合考虑以上因素,本患者在服用地高辛过程中出现了恶心、呕吐、纳差等现象,药师考虑不排除该患者发生地高辛中毒可能。通过地高辛的血药浓度监测确定为地高辛中毒。

3.3 患者抗凝方案的制定

血栓栓塞性疾病是老年心房颤动的严重并发症之一,也是临床上的预防重点。根据《心房颤动:目前的认识和治疗建议(2018)》[15],对该患者进行CHA2DS2-VASc评分5分,HAS-BLED评分3分。以上指南均提到若无禁忌证,所有CHA2DS2-VASc评分≥3分的女性房颤患者均应进行长期口服抗凝药治疗。d12,患者INR降至1.29,临床药师建议重新启动抗凝治疗,医师采纳。

该患者肌酐清除率为23.80 ml/min,根据《2018年欧洲心律协会关于心房颤动患者应用非维生素K拮抗剂口服抗凝指南》[16],肌酐清除率小于30 ml/min患者禁用达比加群,慎用利伐沙班。利伐沙班主要经CYP3A4代谢,为P糖蛋白的底物。患者因服用CYP3A4和P-gp强抑制剂氟康唑,可增加利伐沙班的血药浓度[17]。我院不能监测利伐沙班血药浓度,临床药师建议该患者恢复抗凝选择华法林,起始剂量1.25 mg qd。与低分子肝素合用至INR 2.0后,可停用低分子肝素。氟康唑與华法林合用时,可减慢华法林的代谢、延长华法林的半衰期、增加华法林曲线下面积,从而增强华法林的抗凝作用[1,18],文献报道[19]1例服用华法林10年的患者,其用量为2.5 mg/d,INR控制在目标范围。增加氟康唑200 mg/d口服5 d后,其INR升高至12.9,停用华法林。合用7 d后出现消化道出血,INR 10.6,给予对症治疗好转,INR降至2.2。停用氟康唑后患者继续华法林2.5 mg/d口服,INR维持在目标范围内。出院前临床药师对患者进行用药教育,密切监测INR。该患者服用氟康唑期间加用华法林,华法林起始剂量1.25 mg qd,患者出院前INR 1.20,未增加华法林剂量,继续监测。出院后临床药师对该患者进行随访,口服1.25 mg qd时,INR控制在2.0~3.0之间,无出血等不良反应。

4 结论

华法林和地高辛均为治疗窗较窄的药物,使用过程中需进行密切监护。临床药师在对该患者的会诊时,对其用药史进行梳理,根据患者的临床症状,从药学角度出发,及时提醒医师监测地高辛浓度,发现了地高辛中毒现象。及时建议停用了地高辛,临床药师的干预避免了不良反应的进一步发生。患者INR降至2.0以下时,建议患者重启抗凝治疗,并对患者进行了用药教育,嘱患者定期监测凝血指标,提高了患者的依从性,保障了患者的用药安全,促进临床药物治疗更加合理。

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