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胸腹水肿瘤标志物检测的研究进展

来源:用户上传      作者:唐玉秀 黄汉生 杨小梅

[摘要] 胸腹水是一种临床常见的体征,病因有许多,比如胸腹腔恶性肿瘤、结核性胸膜炎、心脏功能不全性疾病、肝肾脏疾病等。不同的病因,需要不同的治疗方式,与治疗预后密切相关。临床中需要对恶性胸腹水和良性胸腹水进行鉴别诊断,从而采取不同的治療原则,提升患者预后。通过常规细胞学检查,对癌细胞进行探寻,诊断恶性腹水,具有较高的特异性。但受各种因素的影响,可能导致漏诊。医学界积极研究可靠的辅助检测诊断方式,提高胸腹水的诊断准确性。该文对胸腹水肿瘤标志物检测的研究进行如下综述。

[关键词] 肿瘤标志物;胸腹水;临床价值

[Abstract] Pleural ascites is a common clinical sign with many causes, such as malignant tumors of the thorax and abdomen, tuberculous pleurisy, heart dysfunction, and liver and kidney diseases. Different causes require different treatment methods, which are closely related to treatment prognosis. Differential diagnosis of malignant and benign pleural effusion and benign pleural effusion is needed in clinical practice, so as to adopt different treatment principles to improve the prognosis of patients. Through routine cytology examination, cancer cells can be searched to diagnose malignant ascites with high specificity. However, due to various factors, it may lead to missed diagnosis. The medical community is actively researching reliable auxiliary detection and diagnosis methods to improve the diagnostic accuracy of pleural and ascites. This article reviews the studies of tumor markers in pleural and ascites fluids as follows.

[Key words] Tumor marker; Pleural and ascites fluid; Clinical value

肿瘤标志物是体液或组织中肿瘤细胞分泌、合成、脱落的生物活性物质。检测肿瘤标志物的含量,有利于诊断肿瘤情况[1-2]。随着医学研究的深入,近年来,肿瘤标志物检测在胸腹水的诊断中应用,对胸腹水的诊断有较高的特异性、敏感性,并且无创,操作简单,对临床诊断鉴别良恶性胸腹水有重要的价值。传统的血清生化免疫学检查,可以帮助诊断恶性腹水,但特异性和敏感性不理想[3-4]。脱落细胞学检查特异性最强,但如果腹水中,不容易鉴别分化良好的腺癌与间皮细胞,肿瘤细胞已破坏,肿瘤细胞少或无等情况下,敏感性低。近年来许多文献报道中,多种肿瘤标志物联合检测,在诊断良恶性胸腹水方面具有重要的价值,能够为临床诊断提供必要的依据。

1 癌胚抗原(CEA)、CAl9-9、CAl2-5 SCCA CYFRA21-1

恶性胸腹水反映了肿瘤细胞侵袭、转移至胸、腹膜。癌胚抗原(CEA)在胃肠道恶性肿瘤中比较常见,也可在肺癌、乳腺癌、其他一些非恶性病变中存在,是一种广谱肿瘤标志物[5]。在诊断恶性胸腹水中,应用最广、特异性较好的标记物,就是癌胚抗原,对潜在的肿瘤来源,癌胚抗原也可以检测。在对恶性和良性胸腹水的诊断鉴别中,CEA的特异性可达到93.6%,但敏感性比较差,通过与细胞学检查联合诊断,可以提高敏感性[6-7]。CEA常用于诊断直肠癌,但也有表达于胰腺癌、乳腺癌、泌尿系肿瘤、肺癌等中。糖类抗原(CA)125通常在细胞内合成并储存,是一种糖蛋白,与卵巢癌抗原相关,不会释放入血,在正常血清中,CAl2-5的含量很低。如果出现组织恶变,肿瘤细胞侵犯破坏,CAl2-5释放到血液中,含量上升, 包括结肠癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌等患者。CAl2-5对乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌导致的恶性胸腹水,有较好的诊断价值。CAl9-9与胃癌、胆囊癌、结肠癌、胰腺癌存在密切的关系,可以帮助诊断由此导致的恶性胸腹水。CAl9-9也称胃肠相关抗原,是一种糖蛋白肿瘤抗原。研究表明[8],通过CAl9-9、CAl2-5、CEA联合检测,可以使诊断恶性腹水的准确率提升。CA15-3在乳腺癌、肺癌等中,表达上升,是由正常乳腺细胞产生的单克隆抗体。细胞角蛋白 19 片段(CYFRA21-1)临床上主要用于非小细胞肺癌((NSCLC)的诊断,CYFRA21-1是非小细胞肺癌相关抗原,存在于单层及复层上皮肿瘤细胞胞浆内,其表达具有明显的组织特异性。胃泌素释放肽(GRP)被认为是小细胞肺癌的重要标志物。胃泌素释放肽的前体结构是胃泌素释放肽前体(Pro-GRP),GRP 水平由血清中 Pro-GRP水平反映出来,相比神经元特异性烯醇化酶(NSE),ProGRP诊断小细胞肺癌的特异性更高。

2 CD44v6、MMPs、血管内皮生长因子(VEGF)

肿瘤的转移、侵袭是一个复杂的过程,其中的关键环节包括细胞外基质的降解、肿瘤细胞黏附、新生血管的形成。在这一过程中,直接作用者包括CD44v6、血管内皮生长因子(VEGF)、MMP-2、MMP-9[9-10]。在肿瘤细胞腹膜入侵中,MMPs有明顯的作用。MMPs可以降解细胞外基质,诱导新生血管形成,促进肿瘤浸润、转移,属于一种锌离子依赖的细胞外蛋白水解酶。在多种肿瘤组织、血清中,都有显示MMPs活性、表达上升。MMP-2、CD44在肿瘤细胞腹膜入侵中,作用显著,可能为诊断恶性胸腹水提供新思路。研究显示,血管内皮生长因子(VEGF)水平与许多肿瘤的腹膜转移密切相关,可以作为恶性胸腹水的标志物[11]。VEGF以及受体表达,对腹水形成、肿瘤生长转移有抑制作用。VEGF能否特异地对血管内皮细胞发生作用,使小静脉血管,微血管之间的通透性增加。在恶性胸腹水的形成中,VEGF发挥重要作用。CD44v6、MMPs、血管内皮生长因子(VEGF)可以为恶性胸腹水的诊断鉴别提供一定的参考,一定程度上可以反映肿瘤的生物学行为。

3 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)、IL-6

激活的巨噬细胞、淋巴细胞,会分泌TNF-α。TNF-α有免疫效应,诱导细胞增殖,杀伤肿瘤细胞。国外研究中,对结核性胸膜炎患者的胸腹水TNF-α进行检测,显示胸腹水中的TNF-α,是血清中的5.4倍[12]。由于结核杆菌细胞壁成分,刺激活化胸腹水中的巨噬细胞,以及胸膜间皮细胞,使TNF-α分泌,对诊断结核性胸腹水有临床价值。同时检测胸腹水中的细胞因子,以及其受体,对诊断恶性胸腹水有一定的意义。在多种恶性腹水中,均显示有TNF-α、IL-2、IL-6上升。国外研究显示[13],TNF-α、IL-2、IL-6联合检测,有利于对良性和恶性胸腹水的检测。

4 钙黏附素(Cad)

肿瘤细胞脱离原发病灶的重要原因,是钙黏附素(Cad)表达的减少,在特定器官组织的细胞黏附中,钙黏附素有参与介导的作用。目前已经有四种Cad同种异型因子被发现,包括L型、P型、N型、E型。E型与肝脏和腹膜转移、癌细胞的淋巴转移、肿瘤的预后、血型播散等有关,主要在弥漫型胃癌中表达[14]。国外研究中发现,胸腹谁沉淀细胞中检测突变型E- Cad,敏感度72%,特异性97%,与细胞形态学检测联合使用,诊断准确率几乎达到100%[15]。

5 碳酸酐酶(CA)Ⅸ

碳酸酐酶(CA)Ⅸ有维持机体酸碱平衡的作用,是一种含锌的二聚体糖蛋白,通过缺氧诱导因子增加表达。CAⅨ分解糖酵解过程中的二氧化碳,成为质子和碳酸氢根。质子被转运到细胞外,碳酸氢根转运到细胞内。转运到细胞外的质子,使细胞外酸性环境增强,促进细胞外基质的降解,以及肿瘤细胞增殖,CAⅨ可能是肿瘤内源性生物标志物。有研究显示,在所有良性胸水,CAⅨ的表达呈现阴性[15]。也有学者观察,在恶性积液中,CAⅨ水平 比良性高,在良性胸水中,没有检测到CAⅨ[16]。因此,检测 CAⅨ表达,对诊断恶性胸腔积液(MPE)有一定的价值。

6 DNA 异倍体

DNA 含量一般为恒定值,由于肿瘤组织染色体突变,出现异倍体细胞。DNA 含量用DNA 指数表示,如果超过某个数值,并且其细胞数值也超过,将样本确认为恶性肿瘤标本。肿瘤形成过程中的一个生物标志物,是出现DNA 异倍体[17]。利用DNA定量分析,能够对良性和恶性胸腹水进行鉴别诊断。有研究选取胸腔积液样本的DNA,显示DNA 异倍体诊断恶性胸腔积液,相比常规细胞学,特异度比较高[18]。但也有较高的漏诊率高,因此对于筛查恶性胸腹水不适用。

7 骨桥蛋白(OPN)

骨桥蛋白(OPN)是一种多功能酸性糖蛋白,能够参与肿瘤细胞的凋亡、增殖、存活等,能够作为一种CD44、整合素、细胞因子的结合受体,以及细胞外基质的一种成分。有研究者在对良恶性胸水的鉴别诊断中,发现OPN的准确性为83%,特异度为81%,灵敏度为65%[19]。也有研究显示,在恶性胸腹水中,OPN表达比良性胸腹水高。恶性胸腹水的OPN表达明显上升,有一定的诊断价值,可以作为有效标志物[20]。

8 端粒酶活性

端粒酶活性可以作为肿瘤的生物标志物,正常细胞中,通常检测不到端粒酶活性。一些类型的肿瘤中会检测到[21]。有研究者通过端粒酶活性,对恶性胸腹水进行诊断,结果显示,特异性为87%,灵敏度为76%[22]。相比脱落细胞学检查,端粒酶活性诊断的准确性更高。

9 钙卫蛋白

钙卫蛋白是一个反映炎症性肠病局部炎症的无创性指标,有抑制细菌生长,诱导细胞凋亡,以及免疫调节的作用。有研究显示,在恶性胸腹水中,钙卫蛋白的表达明显比良性胸腹水低。排除恶性胸腹水截止值≤736.4 ng/mL,结果显示,特异度为83.15%,灵敏度为100.00%,准确性为96.3%[23]。对于排除恶性胸腹水,钙卫蛋白是一个有价值的标志物。

10 存活蛋白和 X 连锁凋亡抑制剂(XIAP)

存活蛋白和 XIAP可以作为肿瘤的生物标志物,在大部分恶性肿瘤中,呈现高表达。存活蛋白和 XIAP属于凋亡蛋白(IAP)家族成员。XIAP表达升高,反映癌细胞活性增强。存活蛋白参与肿瘤细胞侵袭,以及有丝分裂的过程。有研究显示,在恶性胸腹水中,存活蛋白和 XIAP比良性胸腹水明显更高,诊断恶性胸腹水选取683.2 pg/mL,特异度为88.89%,敏感度为57.00%[24]。有研究诊断恶性胸腹水,利用存活蛋白进行Meta分析,结果显示,特异度92.00%,敏感度86.00%[25]。联合存活蛋白和 XIAP进行检测,对诊断鉴别良性和恶性胸腹水有较高的价值,能够使诊断更加准确。

11 可溶性间皮素相关肽(SMRP)

可溶性间皮素相关肽(SMRP)被认为是恶性胸膜间皮瘤的生物标志物。在腹膜、胸膜、心包膜的正常间皮细胞上,都有可溶性间皮素相关肽(SMRP)。SMRP是一种细胞表面蛋白,参与肿瘤的迁移、增殖的过程[26]。有研究显示,相比胸水血清SMRP,胸水SMRP诊断恶性胸腹水准确性更高[27]。有研究在诊断恶性胸腹水中,选取截止值胸水SMRP 12.70 nmol/L,诊断准确性81.6%,特异度88.1%,灵敏度69.8%[28]。截止值选取血清 SMRP 1.08 nmol/L,准确性84.7%,特异度46.5%,灵敏度70.5%,血清 SMRP 表达阴性的标本,胸水SMRP 诊断灵敏度47.8%。胸水 SMRP 表达阴性的标本,血清 SMRP 诊断灵敏度15.4%[29-30]。SMRP能够作为诊断恶性胸腹水的标志物,相比血清SMRP,胸水SMR准确性更高。

5 展望

综上所述,不同的肿瘤标志物的检测,不同的恶性肿瘤表现,进行恶性胸腹水的诊断。目前尚没有一种特异性、敏感性均很高的肿瘤标志物可以诊断恶性胸腹水。通常采用多种肿瘤标志物联合检测的方式,相互补充,建议使用两种以上标志物联合诊断,并且同时检测血清中肿瘤标志物水平,计算比值,提升诊断的准确性。通过多种瘤标志物联合检测,为恶性胸腹水的诊断提供更有意义的诊断价值。

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(收稿日期:2020-02-06)


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