您好，
访客
登录/注册
【摘要】 c-Met蛋白为酪氨酸蛋白激酶，又称肝细胞生长因子（HGF）受体。c-Met在许多肿瘤中被高效表达并有效激活，在各种肿瘤的病程进展中发挥着关键作用。本文对c-Met的分子结构、信号通路、靶向药物治疗和相关药物专利进行综述。
【关键词】 c-Met 靶向药 单克隆抗体 治疗
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.15.078 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）15-0-03
Research Progress of Anti-tumor Drugs Targeting c-Met/LI Kebo， LIANG Chungang， LI Zhuanglin. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（15）： -188
[Abstract] The c-Met protein is tyrosine protein kinase， also known as hepatocyte growth factor （HGF） receptor. The c-Met is highly expressed and effectively activated in most tumors and plays a key role in the progression of various tumors. This article reviews the molecular structure， signaling pathways， targeted drug therapy and related drug patents of c-Met.
[Key words] c-Met Targeted drug Monoclonal antibody Treatment
First-author’s address： RemeGen， Ltd.， Yantai 264006， China
c-Met为Met基因序列编码蛋白，为肿瘤信号通路中的关键蛋白。因c-Met区别于其他激酶蛋白，可以与肿瘤细胞表面激酶、受体相互作用而备受关注，特别是Met基因序列扩增与一定比例的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）获得性耐药密切相关。因此，研发高效的c-Met抑制剂成为全世界医药领域研究的热点。研究人员很早就发现，许多肿瘤细胞包括半数的非小细胞肺癌细胞表面均分布较多的c-Met蛋白[1]。因此肿瘤治疗领域推测，c-Met可能是促进肿瘤细胞增殖的重要因素。c-Met作为细胞表面的受体蛋白，其活性被激发后可发起信号传导，促进肿瘤细胞增殖和转移。因此，研发出针对c-Met的药物以特异地抑制其活性，减缓肿瘤细胞增殖、阻止血管生成、降低肿瘤细胞侵袭能力，就有可能阻止肿瘤扩增和转移，甚至可以杀死肿瘤细胞。
1 c-Met/HGF的分子结构及信号通路
1.1 c-Met的分子结构
c-Met是原癌基因，翻译转录产物为肝细胞生长因子受体（HGF）[2]。c-Met编码的蛋白产物位于人类第7号染色体上，其前体为一条氨基酸单链，经修饰后重新排列，形成由二硫键连接的α亚基和β亚基。c-Met在细胞表面主要分为细胞内、细胞外两部分，β链的胞外区包括SD区、PSID区及IPTD区，胞内区主要包括JD区（膜旁区）、TKCD区及CTD区（羧基端终末区）[3]。同c-Met一致，编码HGF蛋白的基因包含728个基因。HGF基因经转录翻译成无活性的单链HGF前体蛋白，经活化后转变为由α亚基和β亚基链组成的异二聚体形式。β链是与c-Met的结合位点，当HGF蛋白丢失β链后，其生物学活性就会消失。HGF主要通过三种途径发挥作用：（1）促进血管内皮细胞的增殖，增加与胞外基质蛋白分解有关的分子及受体的表达;（2）促进肿瘤上皮细胞进行分裂，诱导其形态发生变化;（3）通过与c-Met结合，促进细胞的增殖及迁移运动[4]。
1.2 c-Met/HGF信号通路
当HGF与c-Met结合后会引起c-Met的分子結构发生改变，通过激活细胞内的PTK而引起自身结构的磷酸化，主要涉及Try1234和Try1235位点。c-Met激活后，导致位于β链末端的Try1349和Try1256发生磷酸化，从而调节细胞的增殖、分化、收缩、运动、分泌及分裂等多种生物学行为[5]。当HGF与c-Met结合后可引发若干条信号通路的建立：（1）Ras-Rac信号通路导致细胞骨架的改变;（2）Ras-MAPK级联反应促进细胞的分裂与分化;（3）PI3K-FAK信号通路促进细胞的迁移及侵袭;（4）PI3K-AKT信号通路促进细胞的存活。另有文献报道，肿瘤治疗耐受是由HGF/c-Met信号通路与TGF-β和EGFR等受体信号通路间的相互作用而引起的[6]。
综上，HGF/c-Met信号通路的建立能够促进肿瘤细胞的增殖及转移。目前，多家研发机构均在设计通路阻断药物以阻断该信号通路的发生，从而实现控制肿瘤增殖和转移的目的。
2 以c-Met为靶标的抗肿瘤药物
2.1 靶向c-Met的抗体药物
目前处于临床研究阶段的抗c-Met药物有近十种。奥那妥珠单抗（Onartuzumab，MetMb）由基因泰克公司研发，是一种靶向c-Met的单价抗体药物[7]。曾对其开展过肝癌的Ⅰ期临床研究、转移性结直肠癌和成胶质细胞瘤的Ⅱ期临床研究、胃癌和转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床试验[8-9]。Onartuzumab曾被美国FDA认证为治疗肝癌的孤儿药。Onartuzumab可阻断HGFα链同c-Met的高亲和力，而非作用于β链。此外，Onartuzumab也是单价c-Met抗体药物。临床Ⅰ期数据表明，采用Onartuzumab单一疗法和联合用药方案治疗肿瘤均有良好的治疗耐受性[10]。Onartuzumab联合埃洛替尼治疗NSCLCⅡ期临床研究表明，在NSCLC患者中无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存数（overall survival，OS）均有显著改善[11]。良好的临床研究数据有利于学者对关于Onartuzumab用于c-Met基因的靶向治疗中的研究进行更深入的探索[12]。
Emibetuzumab是礼来公司研发的一种以c-Met为靶向的单克隆抗体药物，主要用于治疗胃癌和非小细胞肺癌，目前处于临床Ⅱ期研究阶段。Emibetuzumab是一种人源化c-Met IgG4单克隆抗体，可以阻断HGF同c-Met的结合并促进后者的内吞及分解。与Onartuzumab不同的是在小鼠移植瘤试验中，Emibetuzumab对HGF受体依赖性及非依赖性的肿瘤生长均表现出抑制作用[13]。
Ficlatuzumab是由美国Aveo公司研发的一款抗HGF单克隆抗体药物，是一种人源化抗HGF药物，目前已进入临床Ⅱ期试验研究[14]。通过Ⅰ期和Ⅱ期临床试验数据显示，从OS分析，Ficlatuzumab和吉非替尼的联用治疗方案可能会延长伴有高水平间充质入组者的生命，为本药在非小细胞肺癌治疗中的进一步评价提供了基础[15]。
第一个进入Ⅲ期临床的HGF配体抑制剂是利洛妥单抗（Lilotomab）[16]。在治疗多种类型肿瘤中，临床对Lilotomab单一疗法和/或其他抗癌疗法联合使用均进行了充分评估。在临床Ⅱ期试验中，将利洛妥单抗联合表柔比星、顺铂、卡培他滨（后三者统称ECX）用于胃癌患者中，在PFS和OS方面要优于单用ECX[17]。
美国Galaxy Biotech公司开发的HuL2G7是一种HGF单抗药物，与HGF存在高结合活性。临床前数据表明，HuL2G7与吉非替尼联合应用，在HGF过度表达和EGFR突变的NSCLC细胞中能有效抑制肿瘤生长[18-19]。HuL2G7Ⅰ期临床试验已在晚期实体瘤患者中完成。
由Amgen公司研发的完全人源化的抗HGF单克隆抗体药物Rilotumumab，通过阻止c-Met与HGF结合、信号通道建立及介导c-Met磷酸化以实现治疗目的。Jun等[20]发现，Rilotumumab具有阻止恶性胶质瘤细胞U87-MG增殖活性和生长效应的能力。Rilotumumab的Ⅰb期临床试验显示，将其与抑制血管生成药物联合使用具有较好的耐受性[21]。
目前，处于临床研究阶段的抗c-Met靶向药物以单抗药物为主，抗体-小分子偶联剂（antibody-drug conjugates，ADC）类药物较少。由恒瑞医药研发的人源化抗c-Met单克隆抗体是通过偶联微管抑制剂后形成的ADC药物，作用原理为通过与肿瘤细胞表面的c-Met结合，将ADC内吞入肿瘤细胞后，经溶酶体作用发生降解并释放小分子毒素，从而起到杀伤肿瘤细胞的作用。雅培公司的同类ADC产品在美国正处于Ⅰ期临床研究阶段，用于治疗c-Met过度表达的非小细胞肺癌。Sorrento公司代号为STI-D0602的ADC产品目前处于临床前研究阶段。
2.2 靶向c-Met的小分子药物
2003年，研究者合成了具有c-Met抑制活性的吲哚酮类化合物，由于其结构简单且具有多靶点作用，因此备受关注[22]。吲哚酮类化合物结构经优化后具有针对c-Met的高效治疗作用。2011年，美国FDA批准上市了首个c-Met小分子抑制剂克唑替尼（Crizotinib）[23]。
靶向c-Met的药物专利情况：（1）2010年8月，皮埃尔法布雷医药公司以PCT方式申请国际专利并于2012年8月公开，此专利涉及能够特异性结合人c-Met受体的抗体，最后形成的治疗手段包括产品或组合物，至少包含用于某些癌症的预后治疗的抗体药物[24]。（2）克唑替尼（Crizotinib）是c-Met/ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，由美国辉瑞（Pfizer）公司研发并申请专利。由于临床试验数据优异，获得美国FDA的快速审批，成为第一个用于ALK阳性NSCLC的一线治疗药物[25]。（3）Amgen公司采用嘧啶酮结构替代硫脲基得到相应的化合物，对c-Met磷酸化和非磷化有很强的抑制作用，从而可以激活c-Met突变[26]。通过将三唑哒嗪、吡啶酮及三唑吡啶结构连接到骈合的杂环中而得到一系列的产物，具有抑制c-Met活性的作用[27]。
（4）AstraZeneca开发了吡嗪及其类似物，作为c-Met抑制剂[28-30]。（5）Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft开发了二氢毗啶类，作为c-Met抑制剂[31]。（6）Cephalon，Inc开发了吡啶并吡嗪和二氨基嘧啶类，作为c-Met抑制剂[32]。以上化合物均有抑制c-Met和ALK的作用。目前，我国中科院上海药物研究所在c-Met激酶抑制剂的专利申请数量方面处于领先地位[33]。
目前，针对c-Met靶点的创新药物研究是医药学界关注的焦点。c-Met靶点也是肿瘤临床药物研究的一大突破口，特别在NSCLC发生、发展及EGFR-TKI耐药中有非常重要的意义。目前，较多针对HGF/c-Met的靶向药物研究已进入关键临床试验阶段，但类似EGFR-TKI的药物研究及临床规范化使用还需要一些时间。基于目前研发进度，HGF/c-Met受體的靶向治疗将成为晚期NSCLC和其他癌种治疗的一线方案。
参考文献
[1]乔洪源，陈建新，余宗阳，等.HGF及其c-MET受体在非小细胞肺癌中的研究进展[J].中国肿瘤，2014，23（2）：141-147.
[2] Cooper C S，Park M，Blair D G，et al.Molecular cloning of a new transforming gene from a chemically transformed human cell line[J].Nature，1984，331（5981）：29-33.
[3]陈德高，王玉芳.HGF/c-Met信号通路的抗肿瘤治疗进展[J].四川生理科学杂志，2013，35（3）：109-112.
[4]肖飞，彭红，金鑫，等.几种小分子c-Met抑制剂类抗肿瘤药物概述[J].江西中医药，2018，10（10）：77-80.
[5]郭斌生，徐寒梅.靶向HGF/c-Met信号通路的抗体类抗肿瘤药物的研究进展[J].药物生物技术，2017，24（6）：534-540.
[6]舒孟軍，郭圣荣.c-Met信号通路及其抑制剂的研究进展[J].上海交通大学学报：医学版，2013，33（8）：1167-1170.
[7]张媛，程雨兰，周金培，等.以C-met为肿瘤治疗靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展[J].中国药科大学学报，2015，46（1）：16-27.
[8] Spigel D R，Edelman M J，O’Byrne K，et al.Results from the phase Ⅲ randomized trial of Onartuzumab plus Erlotinib versus Erlotinib in previously treated stage Ⅲ B or Ⅳ non-small-cell lung cancer：MET Lung [J].
Journal of Clinical Oncology，2017，35（4）：412-420.
[9]杨臻峥.用于治疗非小细胞肺癌的人源化单抗Onartuzumab[J].热点药物追踪，2012，7（36）：330-331.
[10]韩诚，董照记.c-Met信号通路及其抑制剂研究进展[J].国际药学研究杂志，2018，45（2）：94-101.
[11] Spigel D R，Ervin T J，Ramlau R A，et al.Randomized phase Ⅱ trial of Onartuzumab in combination with Erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].Journal of Clinical Oncology，2013，31（32）：4105-4114.
[12] Catenacci D V，Henderson L，Xiao S Y，et al.Durable complete response of metastatic gastric cancer with anti-Met therapy followed by resistance at recurrence[J].Cancer Discovery，2011，1（7）：573-579.
[13] Rosen L S，Goldman J W，Algazi A P.A first-in-human phase Ⅰ study of a bivalent MET antibody，Emibetuzumab（LY2875358），as monotherapy and in combination with Erlotinib in advanced cancer[J].Clinical Cancer Research，2017，23（8）：1910-1919.
[14] Patnaik A，Weiss G J，Papadopoulos K P，et al.Phase Ⅰ Ficlatuzumab monotherapy or with Erlotinib for refractory advanced solid tumours and multiple myeloma[J].British Journal of Cancer，2014，111（2）：272-280.
[15] Mok T S K，Geater S L，Su W C，et al.A randomized phase 2 study comparing the combination of Ficlatuzumab and Gefitinib with Gefitinib alone in Asian patients with advanced stage pulmonary adenocarcinoma[J].Journal of Thoracic Oncology，2016，11（10）：1736-1744.
[16] D’Arcangelo M，Cappuzzo F.Focus on the potential role of Ficlatuzumab in the treatment of non-small cell lung cancer[J].Biologics Targets & Therapy，2013，7（1）：61-68.
[17] Iveson T，Donehower R C，Davidenko I，et al.Rilotumumab in combination with Epirubicin，Cisplatin，and Capecitabine as firstline treatment for gastric or oesophagogastric junction adenocar-cinoma：an open-label，dose de-escalation phase 1b study and adouble-blind，randomised phase 2 study[J].Lancet Oncology，2014，15（9）：1007-1018.
[18] Okamoto W，Okamoto I，Tanaka K，et al.TAK-701，a humanized monoclonal antibody to hepatocyte growth factor，reverses Gefitinib resistance induced by tumor-derived HGF in non-small cell lung cancer with an EGFR mutation[J].Molecular Cancer Therapeutics，2010，9（10）：2785-2792.
[19] Burgess T L，Sun J，Meyer S，et al.Biochemical characterization of AMG 102：a neutralizing，fully human monoclonal antibody to human and nonhuman primate hepatocyte growth factor[J].Molecular Cancer Therapeutics，2010，9（2）：400-409.
[20] Jun H T，Sun J，Rex K，et al.AMG 102，a fully human anti-hepatocyte growth factor/scatter factor neutralizing antibody，enhances the efficacy of Temozolomide or Docetaxel in U-87 MG cells and xenografts[J].Clinical Cancer Research，2007，13（22 Pt 1）：6735-6742.
[21] Rosen P，Sweeney C，Park D，et al.AMG 102，an HGF/SF antagonist，in combination with anti-angiogenesis targeted therapies in adult patients with advanced solid tumors[J].Journal of Clinical Oncology，2008，26（15S）：3570.
[22] Chen H D，Yang S.Trigochinins A-C：three new daphnane-type diterpenes from trigonostemon chinensis[J].Organic Letters，2010，12（6）：1168-1171.
[23] Huang Q，Johnson T W，Bailey S，et al.Design of potent and selective inhibitors to overcome clinical anaplastic lymphoma kinase mutations resistant to Crizotinib[J].Journal of Medicinal Chemistry，2014，57（11）：1170-1187.
[24] Liliane Goetsch A J.Anti-CMET antibody and its use for the detection and the diagnosis of cancer[P].WO2011020925 A1，2012.
[25]徐笛凡，黃璐，盛锡军，等.ALK抑制剂克唑替尼的专利分析[J].中国新药杂志，2017，26（5）：484-488.
[26] Bellon S F，Kaplan-Lefko P，Yang Y，et al.c-Met inhibitors with novel binding mode show activity against several hereditary papillary renal cell carcinoma-related mutations[J].Journal of Biological Chemistry，2008，283（5）：2675-2683.
[27] Amgen Inc.Fused heterocyclic derivatives and methods of use [P].W008008539，2008.
[28] AstraZeneca.Pyrazine derivatives[P].W009007390，2009.
[29] AstraZeneca.Pyrazine derivatives[P].W009053737，2009.
[30] AstraZeneca.2-Pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors[P].W009024825，2009.
[31] Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft.Dihydropyridinone derivatives useful as kinase inhibitors[P].W008071451，2008.
[32] Cephalon，Inc.Pyridopyrazines and derivatives there of as Alk and c-Met inhibitors[P].W007130468，2007.
[33]韩玲革，刘霄，唐莉.2012-2017年抗肿瘤药物领域前10位专利申请人专利技术特征对比分析[J].中国新药杂志，2018，27（10）：1096-1101.
（收稿日期：2020-01-18） （本文编辑：李盈）
