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【摘要】 自身免疫性脑炎（AE）主要是由自身免疫机制介导的脑炎类型，表现形式多样，其中最常见表现形式之一为癫痫发作。AE并癫痫发病机制复杂，考虑与AE相关抗体所致免疫反应等因素有关，若不及时治疗，可导致病情进展，甚至出现癫痫持续状态。单纯抗癫痫药物治疗AE并癫痫的效果有限，且目前临床就AE并癫痫患者院外抗癫痫药物选择、停药指征等仍无明确定论。文章现就近几年国内外针对AE并癫痫患者临床特征的研究进行综述，以期为相关实践、研究提供一定参考依据。
【关键词】 AE 癫痫 临床特征 综述
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.15.076 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）15-0-03
Review of Clinical Characteristics of AE Complicated Epilepsy/CHEN Jinyan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（15）： -183
[Abstract] Autoimmune encephalitis （AE） is a type of encephalitis mediated mainly by autoimmune mechanisms. The pathogenesis of AE and epilepsy is complicated， which is related to factors such as the immune response caused by AE-related antibodies. If not treated in time， the disease may progress， and even the state of epilepsy may continue. The effect of single antiepileptic drugs on the treatment of AE complicated epilepsy is limited， and there is still no clear conclusion on the selection of antiepileptic drugs outside the hospital and the indication of drug withdrawal for patients with AE complicated epilepsy. This article reviews the domestic and foreign studies on the clinical characteristics of patients with AE complicated epilepsy in recent years， hoping to provide some references for relevant practice and research.
[Key words] AE Epilepsy Clinical features Review
First-author’s address： Beihai People’s Hospital， Beihai 536000， China
自身免疫性脑炎（AE）在临床上较为常见，主要是由自身免疫机制介导的脑炎类型，典型症状包括精神异常、记忆力下降、癫痫发作等[1]。以淋巴细胞为主炎症细胞浸润脑实质，于血管周围形成套袖样结构，为该病主要病理表现[2]。AE可分为神经元细胞膜或突触受体抗体相关自身免疫性疾病、副肿瘤性疾病[3]。其中，自身免疫性疾病抗体类型较多，包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）、γ-氨基丁酸（GABA）等[4-5]。AE患者最常见住院原因为癫痫发作，且随免疫性中枢神经系统疾病研究不断深入，AE与癫痫关系成为研究新热点之一。近年来，国内外一些研究就AE并癫痫患者临床特征进行初步探讨。为加强对AE并癫痫的认识，文章現就此类患者临床特征研究做出如下综述。
1 AE并癫痫患病率及表现形式
自2007年抗NMDAR抗体被发现以来，几乎每年均有发现相关新型抗神经元抗体的报道，AE并癫痫病例不断被发现，且对该病认识逐渐深入。吴兴饶等[6]回顾性分析了10例AE患者的临床资料，发现其中伴癫痫发作者占100%。贺菲菲等[7]调查14例LGI1抗体脑炎患者的临床资料，发现其中合并癫痫发作者12例，占85.71%。而且，不同抗体相关AE并癫痫患者表现形式存在差异，大多表现为复杂部分性癫痫发作、全身强直-阵挛发作或癫痫持续状态等。吕瑞娟等[8]分析了42例各种抗体类型自身免疫性癫痫患者的临床资料，发现除NMDAR相关AE外，其他抗体相关AE核心症状为颞叶癫痫发作（发作性心慌、起鸡皮疙瘩、发呆等），且发作短暂、频繁，常伴精神行为异常、认知功能减退等症状。Graus等[9]报道中还发现，LGH抗体相关脑炎患者癫痫发作表现形式多见颞叶癫痫，先兆以树毛发作（鸡皮疙瘩感）为主，面-臂肌张力障碍发作则为该病特征性发作症状之一。此外，抗GABABR脑炎癫痫发作多见全面强直阵挛性发作，且极易快速进展至癫痫持续状态。Joubert等[10]还发现，抗GABAB受体脑炎患者中，约85%可出现癫痫发作，最常见表现形式为全身强直-阵挛性发作，且癫痫发作可能是此类患者发病唯一症状。
2 AE并癫痫发病机制
AE并癫痫发病机制复杂，考虑是各种因素刺激机体，引发固有免疫反应、适应性免疫反应，激活B细胞、T细胞，促使炎症介质释放，产生自体免疫性抗体，对特定神经细胞抗原产生作用，介导癫痫发生、发展。
2.1 抗NMDA受体脑炎
NMDA受体为配体门控离子通道之一，多存在于海马、海马旁回等边缘系统。一旦机体出现抗NMDA受体抗体，可引发癫痫发作。Lynch等[11]认为这一作用机制为抗NMDA受体抗体可减少突触NMDA受体经过蛋白酶体依赖性途径，使突触可塑性降低。此外，抗NMDA受体脑炎患者癫痫发作机制还可能与海马区淋巴细胞聚集、炎症反应有关。
2.2 抗GABAA/B受体脑炎
GABA属于抑制性神经递质，包括GABA受体A型、GABA受体B型。GABA受体A型是一种配体门控离子通道，可调节快速抑制性突触传递，一旦减少可引发癫痫发作，甚至还会导致受体进一步减少，造成恶性循环。GABA受体B型多存在于小脑、丘脑、海马。张静等[12]发现抗GABA受体B型脑炎患者中，自身抗体可结合B1亚基，减少抑制性递质含量，导致出现癫痫发作，且抗体与抗原结合，还可减少受体含量，引发癫痫持续状态。
2.3 抗LGI1抗体脑炎
LGI1为突触前末梢释放的糖蛋白之一，是一种高度表达于中枢神经系统的神经元分泌蛋白，可经由调节kv.1通道、AMPA受体（离子通道受体），对突触传递产生作用[13]。王颖等[14]提出LGI1抗体多出现于边缘叶脑炎患者中，抗LGI1抗体会对突触间传递产生干扰，引发癫痫发作。
2.4 抗AMPA受体脑炎
AMPA受体主要存在于大脑中，特别是海马区域，是一种离子型谷氨酸受体。Peng等[15]报道中提出，抗AMPA受体抗体可经由促使AMPA受体内化，减少神经细胞表面AMPA受体，减弱抑制性突触的作用代偿性，改变神经元动作电位，促使神经元内在兴奋性提升，导致癫痫发作。
3 AE并癫痫临床诊断
目前认为，AE诊断标准包括亚急性起病，意识模糊，癫痫发作等;影像学或神经病理学检查显示边缘系统参与;排除边缘系统障碍的其他可能病因。而AE并癫痫患者中，除癫痫发作症状外，临床诊断还依赖脑脊液及血清抗体检测、影像学检查等。邓波等[16]报道了抗γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）脑炎的临床特征，发现2例患者均以癫痫起病，头颅MRI检查显示存在皮质及皮质下多发异常信号灶。黄适存等[17]还分析了1例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者的临床资料，伴癫痫发作，发现脑脊液和血清抗NMDAR抗体检测均为阳性，脑电图表现为δ刷。邹为等[18]报道了1例 LGI1抗体相关AE患者的临床特点，伴癫痫发作，除血液及脑脊液LGI1抗体阳性外，MRI检查还显示双侧海马、岛叶、基底节存在异常信号，头颅磁共振波谱显示双侧海马区神经元丢失。此外，抗体阴性AE患者所占比也较高。Antoine等[19]对特异性抗体阴性的癫痫发作患者行脑脊液免疫组化染色检查，结果发现存在针对神经元相关蛋白的免疫反应，推测可能存在未知的神经元抗体，但临床就该问题研究仍较少。
4 AE并癫痫临床治疗
当前，临床尚无AE并癫痫诊疗指南及共识，仍未寻找到特效的AE并癫痫治疗方法。《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[20]中提出，AE治疗可采用免疫疗法、支持疗法、康复疗法、对癫痫发作及精神症状的症状治疗等，部分合并肿瘤者可辅以肿瘤切除等抗腫瘤疗法。其中，免疫疗法包括一线免疫治疗（血浆交换、免疫球蛋白静脉注射、糖皮质激素等）、二线免疫药物（环磷酰胺、利妥昔单抗，多用于一线免疫治疗效果欠佳者）、长程免疫治疗药物（硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等，多用于复发者）。此外，低剂量白介素-2、硼替佐米也可在难治性AE治疗中发挥作用，但临床应用仍较少，用药经验仍缺乏，对AE并癫痫的治疗效果也不确定[21-22]。目前，临床针对AE伴癫痫患者抗癫痫药物选择仍处于探索期间，鲜有指南推荐经验。而且，国内外临床上尚无在不使用抗癫痫药物的前提下AE并癫痫病情得到控制的报道。因此，抗癫痫药物的应用是十分必要的。而抗癫痫药物选择主要按照癫痫发作类型决定，应用较多的药物包括马卡西平、奥卡西平、苯妥英钠、丙戊酸钠、左乙拉西坦等。通常自单药开始，随后逐渐增加剂量，直至有效剂量，治疗效果不佳时可考虑联合治疗。徐宏炎等[23]在9例抗NMDAR受体脑炎伴癫痫发作患者治疗中应用糖皮质激素，根据病情轻重选择恰当用药剂量，其中6例联用大剂量丙种球蛋白，1例重症患者联用大剂量丙种球蛋白冲击治疗、糖皮质激素及血浆置换，调查发现所有患者治疗后症状均消失，效果理想。Byun等[24]在AE并癫痫患者治疗中应用免疫治疗，治疗6个月后，癫痫发作明显缓解者占半数以上，其余仍出现癫痫发作者给予利妥昔单抗二线治疗，结果显示癫痫控制效果理想，特别是对一线治疗稍有反应者，癫痫发作缓解效果更为理想。此外，一些AE并癫痫患者存在2种或以上癫痫发作形式，且对常规抗癫痫药物敏感度不高。Niquet等[25]研究发现，癫痫发作病程较长，可促使GABA受体内化，减弱GABA抑制性作用，降低苯二氮卓类抗癫痫药物疗效。而且，目前临床仍缺乏AE并癫痫患者院外口服抗癫痫药物类型、停药指征等研究，院外抗癫痫药物使用不规范问题较多，不仅影响癫痫控制效果，还会增加患者、家庭负担。
5 问题与展望
目前，国内外临床就AE并癫痫患者临床特征研究仍不够深入，如哪种相关抗体类型脑炎更易引发癫痫发作、AE并癫痫患者院外口服抗癫痫药物类型选择等，均有待进一步明确。但今后随着临床研究不断深入及医学技术快速发展，临床必将更深层次了解AE并癫痫患者临床特征，加强早期诊断、治疗，明确出院后治疗方案，以更好控制AE并癫痫患者病情，改善预后。
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（收稿日期：2020-01-03） （本文編辑：张亮亮）
