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[關键词] 大剂量;吉西他滨;膀胱灌注;膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌;复发
[中图分类号] R737.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）20-0062-04
lation chemotherapy on recurrence rate of non-muscle invasive bladder urothelium carcinoma
ZHANG Zhuo ZHANG Wensheng WAN Bin LU Yigang LI Xungang
Department Ⅰ of Urology Surgery， Jiujiang No.1 People′s Hospital in Jiangxi Province， Jiujiang 332000， China
[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of high-dose gemcitabine intravesical instillation chemotherapy on non-muscle invasive bladder urothelium carcinoma and its impacts on tumor recurrence. Methods A total of 60 patients with non-muscle invasive bladder urothelium carcinoma admitted to our hospital from September 2018 to September 2019 were divided into the control group and the observation group according to the random number table method. The control group was treated with conventional dose of gemcitabine chemotherapy，while the observation group was treated with high dose of gemcitabine intravesical instillation chemotherapy. The therapeutic efficacies， tumor markers，tumor recurrence time， tumor progression time， recurrence and complications of the two groups were compared. Results The objective remission rate of the observation group was 53.33%， which was higher than 30.00% of the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. After treatment， NSE and CEA in the observation group were （1.33±0.11）ng/mL and （3.42±1.05）ng/mL respectively， which were both lower than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.05）. In the observation group， the 1-year tumor recurrence rate was 10.00%， the tumor recurrence time was （17.31±2.62） months and the tumor progression time was （19.87±2.96） months. While in the control group， the 1-year tumor recurrence rate was 36.67%， the tumor recurrence time was （11.42±1.33） months and the tumor progression time was （17.54±1.71）months， with statistically significant differences（P<0.05）. There was no statistically significant differences in the incidence of dysuria， hematuria， frequent micturition and myelosuppression between two groups （P>0.05）. Conclusion The application of high-dose gemcitabine intravesical instillation chemotherapy on non-muscle invasive bladder urothelium carcinoma can improve the objective remission rate， reduce serum tumor markers， decrease tumor recurrence and prolong tumor recurrence time and progression time， which is worthy of clinical promotion and application.
[Key words] High dose; Gemcitabine; Intravesical instillation; Non-muscle invasive bladder urothelium carcinoma; Recurrence
膀胱癌属于泌尿系统常见的恶性肿瘤，近年来发病率呈升高趋势，对人类生命安全和身心健康产生严重的影响，膀胱癌主要治疗方法为经尿道电切术，但是在术后近70%患者出现复发，因此如何有效的降低膀胱癌复发率并延长复发间隔时间，改善患者预后一直是临床研究的热点[1]。目前国内外多研究中心推荐所有非肌层浸润性膀胱癌患者经尿道膀胱肿瘤电切术后辅助膀胱灌注治疗，可有效降低膀胱癌的复发率，吉西他滨在膀胱灌注治疗疗效肯定，是最有效的膀胱腔内的化疗药物之一，但是大剂量吉西他滨行膀胱灌注治疗，目前临床研究资料较少，是否可以更好的控制膀胱癌复发率临床鲜有报道[2]。本研究探讨大剂量吉西他滨膀胱灌注化疗应用在膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌中的治疗效果及对复发率的影响，以期为临床提供指导和依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年9月至2019年9月在我院泌尿外科因辅助检查发现膀胱占位的住院患者，进行经尿道膀胱肿瘤电切术治疗，其病理诊断为膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌，给予膀胱灌注吉西他滨局部化疗患者60例为研究对象。纳入标准[3]：①病理诊断符合膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌;②能配合完成泌尿系彩超、胸部CT（Computerized tomography，CT）平扫、盆腔CT平扫+增强、盆腔MRI及经尿道膀胱镜检等检查;③患者均已获取知情同意并签署知情同意书。排除标准[4]：①已出现肿瘤转移或合并其他脏器原发恶性肿瘤;②合并有严重心、肺、肝、肾功能不全者;③因各种原因不能完成CT、MRI、膀胱镜检者;④遵循自愿参与、知情同意原则。30例进行常规剂量吉西他滨膀胱灌注局部化疗设为对照组，另30例进行大剂量吉西他滨膀胱灌注局部化疗设为观察组。对照组男19例，女11例，年龄52～78岁，平均（62.35±2.19）岁;肿瘤单发患者22例，多发患者8例;肿瘤分级G1级14例，G2级12例，G3级4例。观察组男22例，女8例，年龄51～76岁，平均（62.54±2.23）岁;肿瘤单发患者21例，多发患者9例;肿瘤分级G1级15例，G2级10例，G3级5例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求。经本院医学伦理委员会批准后实施。
1.2 方法
对照组：采用吉西他滨常规剂量灌注化疗，患者开展膀胱灌注化疗前将膀胱排空，治疗期间保持平卧位，将尿道外口消毒后置入导尿管导尿，将一次性硅胶导管置入膀胱，吉西他滨（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20030104，批号：20190213，规格：200 mg/支）1000 mg+生理盐水50 mL经硅胶导管注入，夹管60 min排出，每隔10 min协助患者更换体位一次，每周一次，治疗8周以后，改为每月一次，连续治疗1年。
观察组：治疗方法、周期、持续时间同对照组，治疗药物构成为吉西他滨2000 mg+生理盐水50 mL经硅胶导管注入。每周一次，治疗8周以后，改为每月一次，连续治疗1年。
1.3 观察指标及评价标准
采用世界卫生组织（WHO）实体瘤腹腔积液疗效评价标准[5]：包括完全缓解（Complete response，CR）、部分緩解（Partial response，PR）、稳定（Stable disease，SD）、进展（Progressive disease，PD），客观缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。完全缓解为所有病灶消失，至少维持4周;部分缓解为病灶最大垂径乘积之和或单径总和缩小≥50%，至少维持4周;稳定为病灶最大垂径乘积之和后单径总和缩小<50%或增大<25%，至少维持4周;进展为一个或多个病灶增大≥25%或出现新病灶。抽取患者空腹静脉血3 mL，以3000转/min离心10 min后分离血清，采用罗氏OBAS8000全自动生化分析仪和配套试剂按照酶联免疫吸附试验测定神经特异性烯醇化酶（2-phospho-D-glycerate hydrolase，NSE）、癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）浓度变化，配套罗氏公司试剂盒，按照试剂盒说明书严格操作。对患者进行随访，记录1年肿瘤复发率，肿瘤复发时间及肿瘤进展时间。记录两组患者治疗期间发生尿痛、血尿、尿频、骨髓抑制等不良反应发生情况。
1.4 统计学处理
采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，检验水准：α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较
观察组客观缓解率为53.33%，高于对照组的30.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 两组血清NSE、CEA水平比较
治疗前两组患者血清NSE、CEA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗后血清NSE、CEA均降低，差异有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后血清NSE、CEA水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3 两组1年肿瘤复发率、肿瘤复发时间及肿瘤进展时间比较
观察组1年肿瘤复发率为10.00%，低于对照组的36.67%，肿瘤复发时间和肿瘤进展时间均长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.4 两组治疗期间不良反应发生情况比较
两组治疗期间尿痛、血尿、尿频、骨髓抑制发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
膀胱恶性肿瘤一般发生在膀胱黏膜部位，目前发病率位居国人泌尿生殖系统恶性肿瘤首位，对患者身心健康和生命安全造成严重的影响[6]。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌病理类型主要分为膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌和膀胱腺癌，膀胱尿路上皮癌则最为常见，占膀胱癌患者总数的90%[7]。膀胱尿路上皮癌临床又可分为非肌层浸润性尿路上皮癌与肌层浸润性尿路上皮癌。目前认为引发膀胱癌发生的因素较多，吸烟被认为是导致膀胱癌发生的重要危险因素，其中1/3左右患者发病是吸烟导致，有报道指出吸烟可以导致膀胱癌罹患风险增加2～6倍，还有学者认为职业接触也是导致膀胱发生的重要风险，目前已经证实长期接触苯胺、二氨基联苯、2-萘胺、1-萘胺均会导致膀胱发病的风险概率增加[8]。
近年来随着人民群众健康体检意识的提高及各种辅助检查的日趋普及，膀胱癌的发病率正逐年升高。常规检查方法包括尿常规检查、尿脱落细胞学、尿肿瘤标记物、腹部和盆腔彩超等检查，膀胱镜检查是诊断膀胱癌的最主要方法，经尿道膀胱肿瘤电切术则是临床重要治疗方法，术后给予膀胱灌注局部化疗可以预防膀胱癌复发。在治疗膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌过程中约70%的患者经尿道电切术后复发，术后膀胱内灌注化疗药治疗可使复发率降为25%～40%，如何降低膀胱癌的复发率、延长复发间隔时间、延长患者的预后寿命是研究的目的。传统的全身周围静脉化疗难以达到局部有效的血药浓度，降低疗效，且全身毒副作用较大，理想的化疗方法是化疗药物可以在肿瘤局部呈现特异性分布，对肿瘤细胞进行有效杀灭，且对正常组织的毒副作用小。腹腔灌注治疗通过化疗药物在肿瘤组织局部接触较长时间，局部可以达到较高的血药浓度，对于恶性肿瘤淋巴转移和肝脏转移效果显著，但是在部分患者中耐受程度较差，化疗不良反应显著;腹腔内间质缓释剂置入指通过局部或区域性给药，大大提高肿瘤区域内化疗药物的浓度，增加化疗药物对肿瘤细胞直接的细胞毒性作用，并有效地降低全身副作用[9]。灌注化疗目前被证实一方面可以增加化疗药物同DNA交联过程，杀灭肿瘤细胞作用更显著，同时还能够抑制多耐药基因表达过程，减少临床耐药发生，有助于增强肿瘤细胞对于热疗的敏感程度;另一方面便于化疗药物进入到肿瘤细胞增强药物作用，消除部分肿瘤基因对细胞社区和排泄药物调控的能力，可以造成药物在局部减少排泄，蓄积增加，促进药物在体内的转运[10]。
本研究采用吉西他滨开展灌注化疗，同时增加使用的剂量，吉西他滨属于抗代谢脱氧胞苷类似物，只在细胞S期发挥作用，大量的Ⅰ期临床试验表明吉西他滨最大剂量2000 mg溶于50 mL生理盐水应用时因全身吸收较少，毒性可耐受，无严重血液学毒性发生，可以在临床广泛开展应用[12]。吉西他滨可以在细胞内转变形成二磷酸核苷和三磷酸核苷，能够作用在细胞DNA合成期，因此特异性作用在细胞周期发挥细胞毒作用，可以在肿瘤细胞内达到最大有效药物浓度[13]。有研究表明，晚期膀胱癌患者单独应用吉西他滨进行化疗的有效率为24%～28%，联合其他化疗药物能提高有效率。在安全性方面使用吉西他滨仍存在一定毒副作用，主要是血液系统方面，应用后患者出现白细胞和血小板绝对值降低，严重的会引发贫血[14]。学者开展的随机对照试验表明吉西他滨的有效性比表柔比星好而且毒性更少见，吉西他滨与表柔比星比较对中危膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌患者预防进展和复发的疗效相似[15]。本研究分析患者体内肿瘤标记物变化，传统的评价膀胱癌联系主要采用尿液脱落细胞检查，但是受主观因素影响大，而膀胱镜敏感性和特异性极高，但是价格贵，具有创伤性。本研究分析了患者肿瘤标记物变化情况，癌胚抗原属于人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，一般存在内胚层细胞分化形成的肿瘤细胞表面，属于临床应用广泛的广谱肿瘤标记物，在恶性肿瘤的鉴别诊断、病情监测、疗效评价等方面意义显著。NSE则是神经元和神经内分泌细胞特有的酸性蛋白酶，在神经内分泌肿瘤中特异性表达。
本研究显示，观察组患者治疗后血清NSE、CEA均降低，降低的幅度均较对照组明显，因此提示采用大剂量吉西他滨开展灌注化疗效果更好，同时观察组患者1年复发率低于对照组，肿瘤复发时间和进展时间均短于对照组，提示应用大剂量吉西他滨可以降低膀胱癌复发率。近年来膀胱癌患者数量逐年增多，并逐渐趋于年轻化，在临床工作中，彻底切除肿瘤组织、降低肿瘤复发率、延长患者生存时间、最大程度地改善患者生存质量依然是目前临床研究的重点。本研究虽然初步证实大剂量吉西他濱应用在膀胱癌中的效果，为临床合理开展治疗膀胱癌并降低复发率提供新的治疗选择，但是由于入组患者数量较少，同时术前肿瘤大小、分期和分级、肿瘤单发或多发、术中肿瘤基底情况、主刀情况对肿瘤的复发存在重要的影响，且目前膀胱灌注间隔时间的选择和单次药物在膀胱内的保留时间无统一标准，容易产生偏倚，因此还需要进一步扩充样本量、改进统计学方法，开展更多高质量的研究。
综上所述，大剂量吉西他滨膀胱灌注化疗应用在膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌中能够提升肿瘤客观缓解率，降低血清肿瘤标记物，降低肿瘤复发率，延长肿瘤复发时间和进展时间，值得在临床推广应用。
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（收稿日期：2021-03-18）
